Science：抗感染蛋白還可以感知非感染細胞中的蛋白質錯誤摺疊，神經退行性疾病又見曙光

蛋白質摺疊是蛋白質3D結構的基礎，對蛋白質的功能至關重要。錯誤的蛋白質摺疊會導致包括帕金森症、阿爾茨海默症、肌萎縮性脊髓側索硬化症等神經退行性疾病。但目前的治療，以帕金森氏症為例，其治療的重點是尋找和清除蛋白沉積，而不是在這些蛋白沉積之前修復細胞缺陷。

近日，多倫多大學的研究人員在研究中發現了宿主細胞抵抗細菌感染的免疫機制，同時發現被稱為血紅素調節抑製劑(HRI)的蛋白質通過感知並相應錯誤摺疊蛋白對該過程起著至關重要的作用。相關研究發表在《Science》雜誌上。

DOI: 10.1126/science.aaw4144

「我們發現先天免疫功能本質上是蛋白質支架的一種機制，它在細菌感染時第一時間做出有效反應非常重要，」多倫多大學實驗醫學、病理生物學和免疫學教授Stephen Girardin說，「但我們也發現，同樣的機制對其他細胞中的蛋白支架和沉積也很重要，這為神經退行性疾病和其他疾病的研究開闢了前景。」

實踐是檢驗真理的唯一標準

研究人員對HRI的研究已經超過30年，但主要是在紅細胞疾病的背景下進行的。該論文的第一作者Mena Abdel-Nour說:「這種蛋白質存在於哺乳動物體內的所有細胞中，一直被認為是一種廣泛的或混雜的感測器。但是，相對於模式識別分子和澱粉樣結構的形成，它被忽視了。在我們相信我們所看到的之前，我們不得不在幾個不同的途徑上測試它的作用。」

Dana Philpott、Stephen Girardin 和 Mena Abdel-Nour

Abdel-Nour和他的同事開發了一種新技術來研究HRI的影響。他們採用了多倫多大學醫學和病理學教授Jeffrey Lee實驗室的生物化學分析方法，從蛋白聚合物中區分正常摺疊和錯誤摺疊蛋白。但由於細胞分析受限，因此大部分的研究只能在試管中進行。

基於分析結果，研究人員表示，在細菌感染期間，HRI會觸發並協調其他形成更大蛋白複合物之間的連鎖反應。這個更大的群體或「信號體」會放大炎症反應，引起抗菌反應。不僅如此，HRI還可以調節其他細胞類型的蛋白質摺疊。

早期臨床前數據顯示，HRI可以預防帕金森病中出現的神經退行性變。「從理論上說，我們可能會找到產生HRI保護作用的分子，從而實現真正意義上的治療。」Abdel-Nour說，他計劃從事生物技術和衛生保健顧問的相關工作。

進一步研究

Girardin說他致力於與神經科學家合作進行這項研究，他剛剛收到了一筆支持這項研究的研究經費。「我們關注帕金森病是因為它對人類健康非常重要，因為它的特徵是細胞內的蛋白質沉積，所以它可能是測試這種新途徑的完美模型。」

研究人員表示接下來的研究計劃包括對蛋白質錯誤摺疊過程中HRI及其相關複合物的生化研究，以及對神經退行性疾病的動物模型研究，以進一步驗證該發現。

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參考資料：

[1] Infection-fighting protein also senses protein misfolding in non-infected cells

[2] The heme-regulated inhibitor is a cytosolic sensor of protein misfolding that controls innate immune signaling

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