《科學》子刊：顛覆認知！諾獎得主團隊重新定義阿爾茨海默病為雙重朊蛋白病，AD治療或迎來大變革丨科學大發現

給一種疾病定性，是一切的開始。但如果最開始這一步就出問題了呢？

阿爾茨海默病再一次顛覆了我們的認知。

近期，諾獎得主Stanley B. Prusiner團隊在《科學轉化醫學》雜誌上發文[1]，以最新技術檢測了百餘份人類大腦標本，發現阿爾茨海默病（AD）患者腦內存在β澱粉樣蛋白和tau蛋白的朊病毒形式。而且奇怪的是，年輕患者腦內的tau朊病毒水平更高，40歲患者約是90歲患者腦內水平的32倍！

如果AD是一種雙重朊蛋白病，病理進展由朊病毒導致，澱粉蛋白斑塊和神經纖維纏結都只是朊病毒的「遺骸」，那麼現有的治療探索或許將迎來一次天翻地覆的變化。

Stanley B. Prusiner

圖源 | UCSF

在說這個研究之前，我們先來說說朊病毒吧。

估計大家都還記得當年那段談牛色變的日子。瘋牛病之可怕，在於它超強的傳染力、頑強的生存力和難以檢測的隱蔽性。這幾點從科學家命名「朊病毒」這個單詞開始就沒太大變化。

作為生命科學界獨樹一幟的奇葩「生物」，朊病毒簡直無敵了。首先它只是一團蛋白，只憑自身就能讓正常蛋白病變，完全蔑視中心法則；其次朊病毒很難搞，它穩定得很難用常規方法破壞，甚至還能在環境中積累；最後，檢測它很困難，潛伏期實在太長了。

1997年，Stanley B. Prusiner因對朊病毒和朊蛋白PrP的研究獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。PrP即是瘋牛病的罪魁禍首，它引起的其他疾病還包括在其他動物中的傳染性海綿狀腦病（TSEs），以及人類中的克雅氏病（CJD）。

朊病毒導致的海綿狀大腦

圖源 | wiki

但Prusiner認為，PrP不可能是唯一的朊病毒，肯定還有其他的朊病毒和相應的疾病存在。

比如說，神經退行性疾病。

根據定義，朊病毒指的是由宿主編碼的蛋白質的特殊構象，擁有自我繁殖能力[2]。那神經退行性疾病確實很可疑了，無論是AD的Aβ和tau，還是帕金森病的α-突觸核蛋白，不就是瞎摺疊、瞎增殖、瞎搞死腦細胞這麼個套路么。

事實上，確實有不少研究做出結果，Aβ和tau蛋白可以在實驗動物之間相互傳染，所以科學家們也把AD叫成朊病毒樣疾病。不過也是因為只在實驗室里看到傳染，現實中沒病例，所以這個「樣」字不好去掉。

臨床證據很快就來了。

2016年前後，兩個科研團隊分別發現，接受過硬腦膜移植[3]和屍源生長激素治療的患者，死後腦內出現了大量的Aβ沉澱。是當年的治療，讓他們被Aβ傳染了。

tau蛋白

熒光染色真是人類科學史上的偉大發明！！

圖源 | wiki

Prusiner提出的假設是，Aβ和tau蛋白實際上是兩種朊病毒，AD是一種雙重朊蛋白病，只是這兩種朊病毒侵略性不算強、繁殖慢，所以疾病進展很慢罷了。

為了驗證這個假設，最直觀的自然是直接計算一下這倆「病毒」的效價。放以前這是個不太可能的事兒。以前研究Aβ和tau蛋白擴散都是用動物模型，耗時很長，可能得幾個月。在這個時間尺度上，量化是很難的。

這次，研究者用了一種新技術，能夠在細胞中進行分析，短短三天就可以檢測出朊病毒水平，使量化成為可能。

這個方法挺簡潔的。先給細胞里的正常蛋白接上黃色熒光蛋白，正常情況下健康細胞會表現出均勻的淡黃色，但經過朊病毒感染，蛋白們就會異變結團，顯微鏡下可以看到明亮的黃色熒光斑。直接量化光斑的分布，就可以計算出病毒的活動強度了。

過程

健康細胞（左） 朊病毒細胞（右）

研究者共取得了一百多份大腦樣本，其中10份是非神經系統疾病死亡患者的空白對照，7份來自進行性核上性麻痹（PSP）患者，3份來自皮質基底膜變性（CBD）患者，37份來自散發性AD患者，47份來自家族性發病AD患者，3份來自腦澱粉樣血管病（CAA）患者，8份來自多系統萎縮（MSA）患者。

這麼說病名可能比較陌生，換個角度，PSP、CBD是tau蛋白病，CAA是Aβ病，AD兩種病理蛋白都有，MSA則是α-突觸核蛋白病（α-Syn）。

把這些大腦樣本製成勻漿分別檢測三種蛋白朊病毒活性之後，結果倒是非常分明的。該是tau蛋白病，那麼就只有tau朊病毒活性；該是Aβ病，就Aβ朊病毒活躍；AD兩種朊病毒都有，除MSA之外誰也不幹α-Syn朊病毒的事兒。

PSP和CBD（藍），散發AD（紅），家族發病AD兩類不同突變（橙、深藍），散發CAA（紫），家族發病CAA（粉），對照（灰）

而且在檢查其他干擾因素的時候，研究者們發現了一個很奇怪的事情。AD患者腦內朊病毒的活性，和患者的年齡是成反比的！也就是說死亡年紀越大，朊病毒反而更加不活躍。

左Aβ右tau

研究者也考慮到，這個差異可能和基因表達水平本身也是有關的，所以又分別檢測了Aβ和tau蛋白的各種可溶、不可溶形式的水平。

Aβ的兩種短肽和未經水解的APP蛋白，雖然幅度不大，但也是保持隨年齡增長下降的。

Tau蛋白就有意思了。

首先，總的可溶性tau蛋白水平和年齡沒關係；其次，總不溶性tau蛋白隨年齡增長增加；再次，tau朊病毒活性隨年齡增長下降；最後，不溶性磷酸化tau蛋白（p-tau）——被認為與臨床嚴重程度有關——隨年齡增長下降。

根據研究者的計算，tau朊病毒和p-tau的半衰期大概是十年。舉個例子，一個40歲病死的人，腦內tau朊病毒的水平會是90歲死者的32倍。

不可溶tau（上） p-tau（下）

這是啥意思呢？就是說啊，疾病進展這個事情，跟朊病毒活性關係比較大，和累積了多少神經纖維纏結可能沒啥關係啊！

按這個道理，針對β澱粉蛋白斑塊和神經纖維纏結的治療就是……

把人類的數據和小鼠對比一下，結果也是很有意思的。研究者記錄了兩種AD小鼠模型的腦內情況，大致是這樣的：小鼠6-9個月大時出現神經病理學癥狀，200-300天檢測到朊病毒活性，390天左右開始出現澱粉蛋白斑塊，732天時朊病毒活性仍在增強。

就……我也不知道說啥。

總被AD震驚，實在是我們對AD太無知。不說別的，研究得最深的這兩種蛋白，至今功能仍有爭議，特別是Aβ的作用，眾說紛紜。有的研究者認為，Aβ的沉積根本無關緊要；有的研究者認為，可溶性Aβ具有一定的毒性；有的研究者認為，Aβ問題在引發tau蛋白的錯誤摺疊。

各有各的說法，也各有各的支持依據。

那麼我們能做的，也就是隨時被顛覆認知的準備了。

回應學術爭議的時候，Prusiner常引用神經科學家Bernard Katz的一句話：「有種科學家，如果有得選，寧願用同事的牙刷也不用他的術語！」[4]

希望你們也永遠不要被定義。

編輯神叨叨

我就在想啊，朊病毒這麼牛逼，甚至能有病死動物→土壤→植物→其他動物這種傳播途徑，一般般的理化條件變化都搞不死，你們說再過個多少年，會不會土壤水源大面積被朊病毒污染呢……想到了不少廢土文學……

這就是另一個科幻恐怖故事了

參考資料：

[1] Aoyagi A, Condello C, St?hr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer』s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462.

[2] S. B. Prusiner, in Prion Biology, S. B. Prusiner, Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press,2017), pp. 1–15.

[3]https://www.nature.com/news/more-evidence-emerges-for-transmissible-alzheimer-s-theory-1.19229

[4]https://www.ucsf.edu/news/2019/05/414326/alzheimers-disease-double-prion-disorder-study-shows

[5]https://en.wikipedia.org/wiki/Stanley_B._Prusiner

本文作者 | 代絲雨

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