NEJM主編訪談：遺傳變異、基因組學和罕見病診斷

人類遺傳疾病的相關基因突變是比較基因組學的重點研究領域，包括不同策略和研究方法，例如對比正常人與病人所攜帶致病性遺傳基因DNA的突變；未發病的人可以有臨床癥狀或通過體檢或健康普查發現。

相對於特定疾病而言，基因變異越是獨特，其外顯率越高、效應量越大；與疾病診斷和未來的精準治療相關性就越大。

人類遺傳學研究最常用方法是病例對照設計；也有在家族背景下追溯基因變異與疾病相關性研究方法。

發現致病性基因突變及其作用並非簡單明了，有時候需要數十年的研究鑒定，才能鑒別出遺傳性疾病的相關性基因突變。

遺傳病的關聯性有三個關鍵方面：

全面發現變異體，準確測定等位基因頻率，以及理解正常變異模式及其對表達的影響。

遺傳變異正常模式包括在任何特定基因位點發生的新生突變頻率、人口統計學差異和進化選擇。

理解上述每一方面的知識都需要基因組技術的進步，包括對其他物種基因組的準確測序和重組。

過去20年，由於技術局限性、投資優先順序和疾病遺傳模式等，我們對那些特徵存在確認偏倚。

過去十年的技術進步極大地改變了我們發現和診斷致病基因變異的潛力。 儘管人類遺傳學有許多成功案例，但罕見的孟德爾和 常見複雜疾病的遺傳原因很大一部分仍未確定。

許多人認為這僅僅是增加了樣本量以提供增加功率問題；另一種可能性是即使在「完整」 - 基因組測序之後也可能錯過了所述的基因變體。

在這種情況下，簡單地對具有短讀數據集的更多患者樣品進行測序並將讀數與單個參考基因組對比是次優的方法。

展望未來基因疾病領域，將受益於全面了解遺傳疾病原因、基因組學和基因診斷學的不斷更新。

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