抗癌疫苗助力CAR-T細胞治療突破實體瘤瓶頸

60%小鼠腫瘤可「完全清除」！抗癌疫苗助力CAR-T細胞治療突破實體瘤瓶頸

楊姍琳

相比於在血液腫瘤治療領域研究過程中的順風順水，CAR-T在實體瘤治療領域的研究可謂是舉步維艱，收效甚微。而其中，CAR-T治療實體瘤效果不佳很重要的一個原因就是，由於腫瘤微環境，回輸進患者體內的T細胞很難在腫瘤組織定殖，發揮其強大的免疫功能。

麻省理工學院的研究人員現在已經設計出一種方法來對CAR-T細胞療法進行「超級充電」，這樣它可以對抗幾乎任何類型的癌症。該研究小組開發了一種疫苗，讓T細胞提前進入「激活」狀態，可顯著增強抗腫瘤T細胞群，並使T細胞能夠克服腫瘤微環境從而強效侵入實體腫瘤。

「我們假設說，如果能夠在淋巴結中就激活這些T細胞，它們就會具有更強大的功能，從而在腫瘤位置抵抗『抑制』。」本研究的負責人Darrell J. Irvine教授說道。

試驗結果令人驚喜：研究人員發現，60％接受過T細胞治療和加強免疫接種的小鼠實體腫瘤可以達到完全消除！自己設計的T細胞則幾乎沒有效果。該研究7月12日發表在Science上， 名為 「Enhanced CAR-T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor.」

該疫苗基於AMP-CAR-T平台開發，它的一端是能夠激活CAR-T細胞的抗原，另一端則是一條長長的「尾巴」，由脂類分子組成。在這條尾巴的幫助下，這種疫苗能夠與血液中的白蛋白（albumin）結合。在人體內，白蛋白會順著血管游遍全身。這種新型的疫苗也會「搭便車」，並在進入淋巴結後發揮功效，激活CAR-T細胞。

▲ 兩親結構含有特殊設計的脂肪酸，可向淋巴結傳遞信號並將其呈遞在免疫細胞表面

通過這條長長的兩親性「尾巴」向CAR-T細胞遞送可調節的激活信號，淋巴結轉變為抗腫瘤免疫應答的指揮中心，該策略非常靈活，適用於任何CAR-T細胞治療而無需重新設計CAR-T細胞。Elicio正在設計可調節的AMP-CAR-T激活劑，以在各種情況下促進CAR-T細胞療法，包括針對CD19，BCMA和幾種實體腫瘤。

▲ CAR-T細胞被設計、擴增並遞送給患者，在淋巴結中它們被AMP-CAR-T激活擴增，擴大T細胞數量並增強抗腫瘤功能。

AMP-CAR-T優勢

相對於當前CAR-T療法的限制來說，AMP-CAR-T激活劑可以提供以下好處：1.在活體的淋巴結中激活；2.在體內強效的存活時間和激活能力；3.增強的抗腫瘤能力；4.實體瘤可完全消除；5.更加便宜、更節省時間的製造流程。

不僅如此，歐文表示，這項技術也有望預防腫瘤複發。在初始治療後約75天，研究人員注射與原始腫瘤細胞相同的腫瘤細胞，這些細胞可以被免疫系統清除。大約50天後，研究人員注射了略有不同的腫瘤細胞，這些細胞不表達原始CAR-T細胞靶向的抗原，小鼠同樣也可以消除那些腫瘤細胞。

這表明，一旦CAR-T細胞開始破壞腫瘤，免疫系統就能夠檢測到其他腫瘤抗原併產生記錄這些蛋白質的「記憶」T細胞群。

歐文說：「這是這一策略的另一個令人興奮的結果，對於腫瘤複發問題需要讓T細胞攻擊許多不同的抗原才能避免，因為如果CAR-T細胞只能看到一種抗原，那麼腫瘤只需突變一種抗原即可逃脫免疫攻擊。但如果誘導新的T細胞啟動消滅腫瘤，這種逃避機制將變得更加困難。「

雖然大多數研究都是在小鼠身上進行的，在體外實驗里，人類CAR-T細胞同樣可以被激活，這表明這一策略有望應用於人類病患。該技術已被授權給一家名為Elicio Therapeutics的公司，該公司正在進行測試。

Irvine說：「我希望在接下來的一到兩年內對患者進行測試。」

結語

CAR-T在實體腫瘤中的效果不佳已是行業共識，該技術可以使小鼠腫瘤完全消除且防止複發，可謂一個重大技術突破，雖然目前處於小鼠試驗階段，但Irvine表示將在1到2年內對患者進行測試，對於這項技術令人充滿期待！

參考來源：

https://www.biospace.com/article/elicio-therapeutics-co-founder-darrell-irvine-co-authors-research-published-in-science-demonstrating-novel-amp-car-t-approach-to-enhance-car-t-function-in-solid-tumor-cancers/

https://medicalxpress.com/news/2019-07-vaccine-strategy-boosts-t-cell-therapy.html

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