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《NEJM》發布:靶向葯利妥昔單抗,治療膜性腎病,效果優於環孢素

原創:謝瓊虹 腎上線

《NEJM》發布:靶向葯利妥昔單抗,治療膜性腎病,效果優於環孢素

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膜性腎病,是成人腎病綜合征的首要病因。並且,我國膜性腎病的發病率,在近年來越來越高,甚至有趕超IgA腎病的趨勢。

20-30%膜性腎病患者的發病,與腫瘤、感染、結締組織疾病、藥物使用等相關,稱為繼發性膜性腎病。沒有發現繼發因素者,稱為特發性膜性腎病,又叫原發性膜性腎病。

面對這個「磨人的小妖精」---特發性膜性腎病,主要的治療方案分幾種。病情輕、進展風險不大,自發緩解傾向大的患者,以免疫抑製劑方案,支持治療為主。而對於病情較重,進展風險大的患者,通常以免疫抑製劑方案為主。

傳統免疫抑製劑方案,包括激素+環磷醯胺、環孢素、他克莫司。環磷醯胺,雖能誘導腎病綜合征緩解,對防止腎功能惡化明確有效,但副作用較大;環孢素和他克莫司也能誘導腎病綜合征緩解,但停葯後40-50%的患者複發,存在藥物依賴的問題。

我們迫切需要副作用小且不依賴的新療法出現!

尋找新的治療方法,科學的腳步也從未停止!

膜性腎病的腎穿刺病理,表現為基底膜增厚,免疫熒光見IgG沿基底膜顆粒樣沉積,有時還伴有C3沉積,電鏡見上皮下電子緻密物沉積。

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膜性腎病IgG沿毛細血管壁瀰漫性顆粒樣沉積

在1957年,當醫學界發現膜性腎病患者的基底膜有IgG沉積後,經過一系列的動物實驗研究,提出「體內存在抗足細胞的自身抗體」的假說。

50多年來,許多研究者一直致力於致病性抗體的尋找。直到2009年,才發現80%左右的特發性膜性腎病患者,體內存在抗PLA2R抗體,3%左右的患者存在抗THSD7A抗體,並觀察到這些抗體的滴度和疾病的嚴重程度密切相關,抗體水平的下降也和疾病的緩解相關。

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發現抗PLA2R抗體主要研究者Salant博士

可問題是,怎麼消滅這些致病性抗體呢?

我們知道,免疫B細胞是產生抗體的細胞前體,因此清除B細胞就能抑制抗體的產生。

清除B細胞,需要先能識別出B細胞。CD20是B細胞表面的標誌性分子,找到它能「揪出」B細胞。在體內注射CD20的單抗,就能清除掉B細胞,從而抑制抗體的產生。

而咱們今天要說的藥物,利妥昔單抗(美羅華)就是CD20的單抗,它能使B細胞耗竭。

利妥昔單抗用於膜性腎病的治療已經有近20年的歷史了,但一直缺乏隨機對照研究證明其作為初始免疫抑制治療的效果。

一些非隨機對照研究發現在其他免疫抑制方案治療無效的患者,再使用利妥昔單抗仍有50%的人有效。因此,一直以來,利妥昔單抗更多的是作為膜性腎病的二線治療。

現在,利妥昔單抗應用於特發性膜性腎病有了最新證據!

近期《新英格蘭醫學期刊》重磅發布了一項隨機對照研究,關於利妥昔單抗直接單挑膜性腎病領域,具有大哥地位的---環孢素。

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環孢素方案是特發性膜性腎病初始免疫抑制治療的一線替代方案。

我們一起來看看這場PK的過程和結果。

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注釋:完全緩解的定義為,24小時尿蛋白小於0.3g,血清白蛋白大於35g/l;部分緩解定義為,24小時尿蛋白定量較峰值至少減少50%,並且在0.3~3.5g。

研究者最後總結,在療效上,利妥昔單抗不輸環孢素,並且,隨著觀察時間延長,在維持緩解方面,利妥昔單抗表現得更優秀。

而副作用方面,兩組報告的不良反應發生率相似,但嚴重不良反應,利妥昔單抗組更少(17% vs 31%)。利妥昔單抗的不良反應主要是輸液反應、瘙癢、呼吸道感染、皮膚感染。而環孢素更容易出現高血壓、高血鉀、血肌酐升高、胃腸道反應。有7位患者因為不能耐受環孢素的這些副作用而停葯。

研究者表示,在該實驗進行過程中,利妥昔單抗組的患者比環孢素組的患者,抗PLA2R抗體下降得更早、幅度更大,維持時間更長。

通常,抗PLA2R抗體下降,總是先於臨床表現。在腎小球濾過屏障的結構和功能恢復之前,廣泛的免疫損傷需要長時間的足細胞重構。因此,有治療效果的患者,通常免疫指標下降在前,而蛋白尿指標下降在後。

這也使得患者要看到臨床效果,觀察時間可能較長,60%的總緩解率,也許低估了利妥昔單抗的能力,一些患者在利妥昔單抗開始治療後的36個月才能達到最佳緩解狀態。

研究者認為,從經濟角度考慮,利妥昔單抗也有它的優勢。比起每日兩次口服環孢素,利妥昔單抗輸液更容易堅持。雖然初始治療,利妥昔單抗(靶向葯都是比較貴的)成本明顯高於環孢素,但這一因素需要與利妥昔單抗的長期療效、更高的緩解率、更好的腎功能保護和較低的複發率進行權衡,相對而言,總體成本較低。

希望在未來,利妥昔單抗以及更多的新療法能夠造福廣大腎病患者。

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