《NEJM》發布：靶向葯利妥昔單抗，治療膜性腎病，效果優於環孢素

原創：謝瓊虹 腎上線

膜性腎病，是成人腎病綜合征的首要病因。並且，我國膜性腎病的發病率，在近年來越來越高，甚至有趕超IgA腎病的趨勢。

20-30%膜性腎病患者的發病，與腫瘤、感染、結締組織疾病、藥物使用等相關，稱為繼發性膜性腎病。沒有發現繼發因素者，稱為特發性膜性腎病，又叫原發性膜性腎病。

面對這個「磨人的小妖精」---特發性膜性腎病，主要的治療方案分幾種。病情輕、進展風險不大，自發緩解傾向大的患者，以非免疫抑製劑方案，支持治療為主。而對於病情較重，進展風險大的患者，通常以免疫抑製劑方案為主。

傳統免疫抑製劑方案，包括激素+環磷醯胺、環孢素、他克莫司。環磷醯胺，雖能誘導腎病綜合征緩解，對防止腎功能惡化明確有效，但副作用較大；環孢素和他克莫司也能誘導腎病綜合征緩解，但停葯後40-50%的患者複發，存在藥物依賴的問題。

我們迫切需要副作用小且不依賴的新療法出現！

尋找新的治療方法，科學的腳步也從未停止！

膜性腎病的腎穿刺病理，表現為基底膜增厚，免疫熒光見IgG沿基底膜顆粒樣沉積，有時還伴有C3沉積，電鏡見上皮下電子緻密物沉積。

膜性腎病IgG沿毛細血管壁瀰漫性顆粒樣沉積

在1957年，當醫學界發現膜性腎病患者的基底膜有IgG沉積後，經過一系列的動物實驗研究，提出「體內存在抗足細胞的自身抗體」的假說。

50多年來，許多研究者一直致力於致病性抗體的尋找。直到2009年，才發現80%左右的特發性膜性腎病患者，體內存在抗PLA2R抗體，3%左右的患者存在抗THSD7A抗體，並觀察到這些抗體的滴度和疾病的嚴重程度密切相關，抗體水平的下降也和疾病的緩解相關。

發現抗PLA2R抗體主要研究者Salant博士

可問題是，怎麼消滅這些致病性抗體呢？

我們知道，免疫B細胞是產生抗體的細胞前體，因此清除B細胞就能抑制抗體的產生。

清除B細胞，需要先能識別出B細胞。CD20是B細胞表面的標誌性分子，找到它能「揪出」B細胞。在體內注射CD20的單抗，就能清除掉B細胞，從而抑制抗體的產生。

而咱們今天要說的藥物，利妥昔單抗（美羅華）就是CD20的單抗，它能使B細胞耗竭。

利妥昔單抗用於膜性腎病的治療已經有近20年的歷史了，但一直缺乏隨機對照研究證明其作為初始免疫抑制治療的效果。

一些非隨機對照研究發現在其他免疫抑制方案治療無效的患者，再使用利妥昔單抗仍有50%的人有效。因此，一直以來，利妥昔單抗更多的是作為膜性腎病的二線治療。

現在，利妥昔單抗應用於特發性膜性腎病有了最新證據！

近期《新英格蘭醫學期刊》重磅發布了一項隨機對照研究，關於利妥昔單抗直接單挑膜性腎病領域，具有大哥地位的---環孢素。

環孢素方案是特發性膜性腎病初始免疫抑制治療的一線替代方案。

我們一起來看看這場PK的過程和結果。

注釋：完全緩解的定義為，24小時尿蛋白小於0.3g，血清白蛋白大於35g/l；部分緩解定義為，24小時尿蛋白定量較峰值至少減少50%，並且在0.3~3.5g。

研究者最後總結，在療效上，利妥昔單抗不輸環孢素，並且，隨著觀察時間延長，在維持緩解方面，利妥昔單抗表現得更優秀。

而副作用方面，兩組報告的不良反應發生率相似，但嚴重不良反應，利妥昔單抗組更少（17% vs 31%）。利妥昔單抗的不良反應主要是輸液反應、瘙癢、呼吸道感染、皮膚感染。而環孢素更容易出現高血壓、高血鉀、血肌酐升高、胃腸道反應。有7位患者因為不能耐受環孢素的這些副作用而停葯。

研究者表示，在該實驗進行過程中，利妥昔單抗組的患者比環孢素組的患者，抗PLA2R抗體下降得更早、幅度更大，維持時間更長。

通常，抗PLA2R抗體下降，總是先於臨床表現。在腎小球濾過屏障的結構和功能恢復之前，廣泛的免疫損傷需要長時間的足細胞重構。因此，有治療效果的患者，通常免疫指標下降在前，而蛋白尿指標下降在後。

這也使得患者要看到臨床效果，觀察時間可能較長，60%的總緩解率，也許低估了利妥昔單抗的能力，一些患者在利妥昔單抗開始治療後的36個月才能達到最佳緩解狀態。

研究者認為，從經濟角度考慮，利妥昔單抗也有它的優勢。比起每日兩次口服環孢素，利妥昔單抗輸液更容易堅持。雖然初始治療，利妥昔單抗（靶向葯都是比較貴的）成本明顯高於環孢素，但這一因素需要與利妥昔單抗的長期療效、更高的緩解率、更好的腎功能保護和較低的複發率進行權衡，相對而言，總體成本較低。

希望在未來，利妥昔單抗以及更多的新療法能夠造福廣大腎病患者。

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