顯著抑制惡性腫瘤生長，新靶點有望治療數十種癌症

　　來源：學術經緯

　　隨著DNA測序技術的發展，精準醫學取得了巨大的進步。科學家們現在對癌症的分子基礎有了越來越深的理解，病發於不同部位的多種癌症，如果帶有相同的遺傳變異，可以採用「不限癌種」的抗癌藥精確地靶向治療。

　　近期，《細胞》子刊Cell Metabolism上刊登的一項新研究，找到了一個在多種癌症中普遍存在的新靶點。研究人員發現，有一種酶是癌細胞基因異常和代謝異常的「結合點」，對腫瘤的生長起到重要作用。在多種癌症小鼠中，減少這種酶，可以遏制腫瘤生長，提高存活率。

　　這項研究由加州大學聖地亞哥分校Ludwig癌症研究所的Paul Mischel教授主導，與Scripps研究所Benjamin Cravatt教授的團隊合作開展。

　　Mischel教授長期關注多發性膠質母細胞瘤（GBM）。這是大腦中最常見的惡性腫瘤，也是侵略性最強的腦瘤，通常會在患者確診後15個月內奪去他們的生命。在這種難治癌症中，編碼表皮生長因子受體（EGFR）的基因常會發生功能突變或過度表達，把EGFR變成一種「致癌受體」，發送信號驅動細胞無限制增殖，促進腫瘤形成。

▲本研究的通訊作者Paul S。 Mischel教授（圖片來源：UCSD Ludwig癌症研究所）

　　在EGFR基因異常的GBM細胞中，研究者注意到，構成細胞質膜的磷脂成分發生了變化。這種變化讓致癌受體可以更穩定地待在質膜上，傳遞和放大生長信號。

　　而在磷脂成分的變化過程中，研究人員發現，一種叫作LPCAT1（溶血磷脂醯膽鹼醯基轉移酶）的蛋白酶非常關鍵，起著重塑質膜結構的作用。

▲LPCAT1將溶血磷脂醯膽鹼（LPC）轉變為飽和磷脂醯膽鹼（PC）（圖片來源：參考資料[1]）

　　進一步檢測LPCAT1的蛋白水平和mRNA水平，這種酶確實在GBM患者的癌細胞中有著異常的高表達。

　　而在體外培養環境下，當研究人員通過shRNA抑制這種酶的表達，定位在細胞質膜上的致癌受體隨之減少，生長因子信號傳導被阻斷，GBM癌細胞系的生長得到抑制。這些結果都提示，LPCAT1對於癌細胞來說是一種重要的酶。

　　那麼抑制LPCAT1，是不是可以有助於遏制EGFR依賴的惡性腫瘤生長？研究人員首先在GBM小鼠模型中檢驗了這種治療思路。當注射到體內的癌細胞在小鼠身上形成一定大小的腫瘤後，通過RNA干擾下調LPCAT1的表達，果然看到腫瘤的生長顯著減緩，小鼠的總生存期則明顯提高。

▲在GBM小鼠模型中，下調LPCAT1後，腫瘤生長受到抑制（圖片來源：參考資料[1]）

　　鑒於異常的生長因子受體信號通路還不止是發生在GBM一種惡性腫瘤中，LPCAT1酶很有可能在多種癌症類型中發揮重要作用。

　　研究人員分析臨床樣本和癌細胞系的測序資料庫發現，在肺癌、卵巢癌、膀胱癌和侵襲性乳腺癌等多種惡性腫瘤中，超過30%的患者有LPCAT1基因拷貝數增加的現象。不僅如此，在包括腎癌、肝癌、宮頸癌和黑色素瘤等多種腫瘤中，LPCAT1表達升高還和患者總生存率降低有對應關係。

▲在包含1萬多例患者的資料庫，30多種癌症類型的樣本中發現了LPCAT1與生長因子通路基因的基因組變化（圖片來源：參考資料[1]）

　　通過下調LPCAT1的表達來治療與LPCAT1拷貝數增加有關的癌症，這一思路也在小鼠的侵襲性肺癌和腎癌的模型中得到了檢驗。利用shRNA在小鼠體內減少LPCAT1酶後，腫瘤細胞出現明顯的死亡跡象，腫瘤生長得到了抑制。

▲本研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

　　「研究結果表明，LPCAT1是一種重要的酶，在癌症中失調，它將腫瘤中的常見基因變化和代謝變化串聯了起來，進而推動腫瘤的侵襲性生長。」研究作者在論文中總結。

　　「迄今為止，還有很多患者未能從癌症的精準治療中獲益，這驅使我們更加深入地研究基因變化如何改變癌細胞的行為方式，從而解鎖更有效的治療方法。」Mischel教授說。

　　我們期待動物實驗的結果後續能在人類患者中能到驗證，通過這一富有潛力的新靶點為更多患者帶來新的療法。

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