只知紫外線致癌，這種DNA損傷及修復背後的分子機制你可知？

圖片來源：Pixabay

還沒出梅就已入伏，30度的高溫，時不時下場大雨，但是也擋不住太陽公公的熱情。熱烈的陽光炙烤著大地，陽光中的紫外線也卯足了勁兒表現自己，與人們的皮膚「親密接觸」。於是，精緻的女生（或男生）們或穿上各式各樣防晒服，或撐起各式各樣遮陽傘，畢竟物理防晒才是最有效的。

的確！防晒的意義不止在於防止晒黑，更重要的是防止陽光中的紫外線輻射造成的DNA損傷。這些損傷嚴重甚至能導致皮膚癌。

當DNA暴露於紫外線下，最常見的損傷是兩個相鄰嘧啶之間形成共價連接，尤其是環丁烷嘧啶二聚體(CPD)和6-4光產物(6-4PP)，兩者分別占損傷的約70%及30%。

在真核生物中，進化上保守的核苷酸切除修復（NER）途徑是消除紫外線導致病變的關鍵。然而，啟動NER的DNA損傷感知蛋白（Rad4/XPC）對識6-4PP和CPD都能識別，但識別效率前者比後者更高效。因此NER在6-4PP上工作速度快得多。

但目前對於Rad4/XPC蛋白是如何識別損傷病變以及其識別效率的差異尚不清楚。

貝勒大學的生化系副教授Jung-Hyun Min及其團隊近日為我們揭開謎團。相關研究發表在《Nucleic Acids Research》雜誌上。

DOI: 10.1093/nar/gkz359

3D結構解惑識別

該團隊首先利用X射線晶體學技術確定了與含有6-4PP損傷的DNA底物結合的Rad4蛋白的3D結構。該結構表明蛋白質向外翻轉含有6-4PP的DNA部分，從而「打開」DNA雙螺旋，期間伴隨著DNA鏈的劇烈解鏈和彎曲。

Rad4/XPC蛋白與DNA動態結合，「打開」並識別6-4PP

然而，Min說，蛋白質直接接觸不是DNA的受損部分。

相反，這種蛋白質與損傷病變灶互補鏈的健康DNA片段特異性結合。這表明該蛋白質原則上可以與CPD以及已知被Rad4 / XPC識別的其他環境誘導的DNA損傷結合。但這並不能直接解釋為什麼病變之間的識別效率不同。

識別效率呢？

為了解決這個問題，Min隨後與紐約大學的Suse Broyde博士合作，利用分子動力學計算模擬了Rad4最初可能與含有6-4PP或CPD的DNA結合的過程。

模擬結果表明，該蛋白質很容易與6-4PP結合，在損傷部位解開、彎曲並部分「打開」DNA。但值得注意的是，含CPD的DNA抵抗了6-4PP容易發生的解鏈和彎曲。

總結

總而言之，該團隊組裝了一個三維分子軌跡，描繪了Rad4 / XPC在DNA「開放」過程中的關鍵步驟，並揭示了6-4PP和CPD不同識別效率背後的原因。

雖然幾十年來人們都知道NER途徑中Rad4/XPC蛋白可以非常有效地識別6-4PP，但是還沒有結構來證明它是如何與病變結合的，以及為什麼這種識別與CPD等病變相比如此有效。基本上，該研究很好地填補了這一空白。

研究者說

Jung-Hyun Min 圖片來源：Baylor University

Min表示，這些核苷酸切除修復機制的發現不僅可以為紫外線引起的損傷提供基礎理論，也能為包括工業污染、香煙煙霧甚至是某些化療藥物等環境誘導的DNA損傷提供一定的見解。對人類如何避免環境造成的DNA損傷非常重要。

雖然這項研究顯示了Rad4/XPC是如何與DNA雙鏈中的損傷結合的，但對於蛋白對染色質上的損傷識別目前仍不清楚。染色質中的大部分DNA都纏繞著組蛋白，而Rad4 / XPC如何繞過來尋找病變則是另一個謎。

此外，研究者還表示，目前對於Rad4/XPC如何招募修復通路轉錄因子IIH複合物(TFIIH)也還不清楚，但這對於在其他蛋白質到來之前驗證損傷並實際切除受損部分非常重要。

「我們希望我們的發現能夠幫助解決人類健康中的重大問題，全三維結構工作細節解析就是我們想像的我們可以提供幫助的方式。」

End

參考資料：

[1] Study gives insight into sun-induced DNA damage and cell repair

[2] Structure and mechanism of pyrimidine–pyrimidone (6-4) photoproduct recognition by the Rad4/XPC nucleotide excision repair complex

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