Neddylation修飾通路調控腫瘤相關巨噬細胞浸潤肺癌

Neddylation修飾是一種類泛素化蛋白翻譯後修飾方式，它通過三級酶聯反應將類泛素小分子NEDD8共價耦聯到底物蛋白上，進而影響底物蛋白的穩定性、構象和功能等，調控諸多生物學過程。Cullin-RING E3 泛素連接酶（CRL） 是迄今鑒定最為透徹的 Neddylation 修飾底物。正常情況下，CRLs通過調控大量底物蛋白的降解維持機體正常生理功能，但 CRL 功能失調可以促進腫瘤發生髮展。

賈立軍研究員團隊前期發現， Neddylation修飾通路在廣譜腫瘤內高度活化，且為新型抗癌靶點（Cancer Res 2012; Cell Death Differ 2013; J Natl Cancer Inst 2014; Neuro Oncol 2015; Clin Cancer Res 2016/2019等）相關發現促進了針對Neddylation修飾通路靶向新葯的研發進程。MLN4924是NEDD8活化酶的小分子抑製劑，它可以滅活Neddylation-CRL通路，並通過誘導腫瘤細胞發生凋亡和衰老等殺傷腫瘤細胞。鑒於其高效低毒的特點，MLN4924 已經進入多種惡性腫瘤的 II/III 期臨床試驗階段，展現出良好的開發前景。但是，Neddylation通路是否調控腫瘤免疫微環境及其在腫瘤發生和靶向治療中的作用與機制尚未闡明。

腫瘤相關巨噬細胞（Tumor-associated macrophages, TAMs）是一類重要的髓樣來源細胞，可通過分泌多種細胞因子，形成促癌的炎性微環境，從而抑制抗腫瘤免疫應答，促進腫瘤血管生成和腫瘤侵襲轉移。目前，闡明腫瘤炎性微環境的形成機制、靶向抑制TAMs的浸潤是一種重要的抗腫瘤治療策略。研究表明，腫瘤微環境中的巨噬細胞大部分來源於CCR2+的外周血單核細胞，而腫瘤細胞來源的CCL2與TAM腫瘤內浸潤密切相關。但是，腫瘤細胞表達CCL2及其介導的TAMs腫瘤內浸潤的上游調控機制尚未完全闡明。

針對上述科學問題，上海中醫藥大學附屬龍華醫院/中醫腫瘤研究所賈立軍研究員團隊開展了相關研究，並在Oncogene雜誌上發表了題為Promotion of tumor-associated macrophages infiltration by elevated neddylation pathway via NF-κB-CCL2 signaling in lung cancer的論文。

研究人員具體發現：（1）滅活Neddylation通路抑制腫瘤相關巨噬細胞和骨髓來源抑制細胞的浸潤，進而抑制肺癌的侵襲轉移；（2）機制上，滅活Neddylation通路顯著抑制CRL泛素連接酶功能，導致其底物IκBα（NF-κB抑制蛋白）因降解受阻而發生積聚，從而抑制NF-κB轉錄激活趨化因子CCL2，繼而阻礙CCL2-CCR2介導的單核細胞的趨化，最終抑制TAMs腫瘤內浸潤，改善腫瘤免疫微環境，發揮抗肺癌轉移治療效果；（3）NEDD8的表達在肺癌組織中顯著高於癌旁組織，且與CCL2的表達顯著正相關。該研究有助於解析Neddylation通路調控腫瘤免疫微環境的分子機制，為靶向Neddylation通路改善免疫微環境抗肺癌轉移治療提供了科學參考。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41388-019-0840-4

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