急性髓性白血病化療抗性複發煩惱多？這個老葯或許是新希望

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急性髓系白血病（AML）是髓系造血干/祖細胞惡性疾病，多數病例病情急重，預後兇險，如不及時治療常可危及生命。目前的治療措施總體上只能使35%~40%的年輕患者達到5年長期生存，而且不能克服大多數中、高危AML患者的複發。白血病的治療一向知易行難，如何從根源上遏制複發是一大難題。近日，加拿大蒙特爾大學的研究人員發現，一種傳統ERBB2抑製劑——Mubritinib可顯著抑制化療抗性的AML，從而減緩複發進程！同時他們還闡明了Mubritinib的特殊作用機制，指出這種老葯有望成為AML治療的新希望！

白血病幹細胞（LSC）——AML複發的罪魁禍首

數據顯示，超過60%的高風險AML患者在骨髓移植後兩年內會複發，一旦複發，往往意味著患者離死亡已不遠。AML複發多由LSC起始，具有高度異質性。LSC 是一類最經典的腫瘤幹細胞，是一群具有自我更新能力，並能產生異質性白血病細胞群體的白血病細胞，其異質性不僅包括基因組DNA和表觀遺傳以及細胞表型的異質性，還表現為不同層級的多個亞克隆之間的克隆演進，具有相當的複雜性和可塑性。

LSC對白血病細胞的存活、增殖、轉移及複發有著重要作用。LSC可通過自我更新和無限增殖維持著白血病細胞群的生命力，其較強的運動和遷徙能力又使腫瘤細胞的轉移成為可能。更重要的是LSC可以長時間處於休眠狀態，而且其具有多種耐葯分子，因此對殺傷腫瘤細胞的外界理化因素不敏感，所以可以在多種治療手段下存活，這也導致常規腫瘤治療消滅大部分普通白血病細胞一段時間後，AML又再次複發。也就是說，LSC是AML複發的罪魁禍首，自然也是AML治療針對的頭號敵人。

Mubritinib——新途徑，新希望

要針對LSC，首先得找到合適的靶點。可是LSC與正常造血幹細胞的生物學特性大同小異，多數靶點皆是雙方共有，這就意味著傳統的生物靶點難以實現LSC的特異性消除。難不代表做不到，近年來，有研究證實LSC的能量代謝途徑非常與眾不同——其是通過氧化磷酸化途徑供能。換言之，如果能打斷這條通路，自然能消滅LSC。

體外實驗證實Mubritinib可作為一種有效和選擇性AML抑製劑

研究人員用多種酪氨酸激酶抑製劑進行了體外細胞培養分析，發現ERBB2抑製劑——Mubritinib可以高效、選擇性地抑制化療後預後不良的AML來源的原代細胞的增殖！而且化療預後越差的AML源性細胞對Mubritinib越敏感，而正常造血幹細胞對Mubritinib沒有任何反應！動物實驗發現，接種預後很差的AML源性腫瘤細胞的荷瘤小鼠口服Mubritinib後，腫瘤細胞的骨轉移和脾臟轉移受到明顯抑制，小鼠的生存期顯著延長！

Mubritinib顯著延緩了體內AML的發展

研究人員對Mubritinib的探針標記顯示Mubritinib靶向的正是LSC氧化磷酸化的關鍵細胞器——線粒體！三羧酸循環的代謝產物被Mubritinib破壞殆盡！後續的線粒體呼吸作用分析也證實了LSC的呼吸鏈被打斷了！而只要補充呼吸鏈所需物質，Mubritinib的作用就會被逆轉！這就意味著Mubritinib是通過抑制AML的呼吸傳遞鏈來發揮功能，有望成為遏制AML複發的新希望！

這是AML治療史上的一項重大突破，為廣大AML患者帶來了新希望。同時也拓寬了Mubritinib的作用途徑，為其在更多疾病中發揮作用奠定了基礎。

參考文獻：

Irène Baccelli,et al.Mubritinib Targets the Electron Transport Chain Complex I and Reveals the Landscape of OXPHOS Dependency in Acute Myeloid Leukemia.Cancer Cell.VOLUME 36, ISSUE 1, P84-99.E8, JULY 08, 2019.

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