Nature子刊：新模型深度分析膜蛋白，助力腫瘤治療新靶點誕生！

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腫瘤是基因病，這幾乎已經成為了共識。諸多腫瘤相關基因參與了腫瘤的發生髮展，這些基因表達的產物多為膜蛋白（MPs），與腫瘤細胞的惡性行為密切相關。目前市場上銷售的藥物80%作用於MPs，但由於MPs的溶解、分離、鑒定十分困難，造成腫瘤相關蛋白組學研究嚴重滯後。近日，台北醫科大學何元順教授作為通訊作者在《Nature Communications》發表的文章中，研究人員建立了一個全新的癌膜蛋白調節網路（CaMPNets）模型，系統整合了MPs相互作用、基因組學和臨床結果研究，建立了「MPs社區」，並成功鑒定了新型乳腺癌預後生物標記物和可藥物靶標！

「MPs社區」 vs MPs——

系統化助力腫瘤相關分析

腫瘤相關研究歷來是科研領域的重點與難點，MPs的過表達/缺失/修飾可導致腫瘤細胞的信號傳導、物質運輸、黏附作用、免疫原性等發生改變，從而影響了腫瘤的發生髮展和轉移，因此，腫瘤MPs的單克隆抗體在腫瘤診斷、治療以及探索腫瘤相關基因等研究領域中有重要意義。MPs是理想的藥物靶點，MPs的功能決定了膜的功能，但因技術限制，僅針對MPs的研究難以有實質性進展。既然將MPs脫離細胞有難度，那麼能否在細胞環境中探明MPs的功能呢？

CaMPNets調解網路

研究人員選擇不將MPs剝離所在環境，反而將MPs和相關基因、調控的通路組成了一個「社區」，建立了CaMPNets模型，從而系統地分析MPs的作用。他們證實，與單純分析MPs相比，CaMPNets可準確鑒定和分析出MPs相互作用的蛋白質，同時發現了許多MP相互作用的未知蛋白。

另外，研究人員通過CaMPNets理清了MPs調控的15種癌症類型通路，並將其用於泛癌分析，系統全面地繪製了「MPs社區」中組成差異/相似性及其跨人類癌症的調節途徑，有助於探索腫瘤異質性和新靶點。更重要的是，他們利用CaMPNets探索了腫瘤預後圖景，為開發基因組預後生物標記物提供了獲取途徑。換言之，系統化的「MPs社區」研究拓寬了新靶點新標誌物的獲取途徑。

乙醯膽鹼受體（CHRNA9）：

CaMPNets探索下的多腫瘤靶點

CHRNA9是作為神經遞質和離子通道的MPs，研究人員用CaMPNets探索了其腫瘤相關作用。他們發現CHRNA9群落在腫瘤形成，進展和轉移中起重要作用，尤其在乳腺癌中，CHRNA9可與ERBB2和EGFR相互作用，介導細胞間黏附，從而降低乳腺癌轉移，有利於腫瘤預後。他們表示CHRNA9調節的粘附連接通路不僅與乳腺癌轉移相關，同時還是多種實體瘤有利預後的重要預測因子。而且，研究人員還發現CaMPNets可用於鑒定各種癌症類型中與CHRNA9相關的潛在蛋白質。

CaMPNets探索下的CHRNA9網路

進一步的研究指出，尼古丁可強烈解離CHRNA9 / ERBB2複合物的形成，激活ERBB2的細胞信號轉導，這就意味著CHRNA9可能是尼古丁誘導的乳腺癌的潛在治療靶標，而體外研究發現安非他酮的預處理可以顯著抑制CHRNA9 / ERBB2複合物的解離，抑制尼古丁的信號傳導恢復細胞粘附性，降低乳腺癌的轉移，也就是說，安非他酮可作為CHRNA9的變構抑製劑抑制乳腺癌的轉移！

同時，CaMPNets模型分析顯示安非他酮還可抑制肺癌轉移相關途徑中CHRNA9的信號級聯，並減弱尼古丁誘導的細胞轉移，實現尼古丁阻斷。換言之，CHRNA9可同時作為乳腺癌、肺癌轉移的預測因子和藥物靶點，而安非他酮正是該靶點的有效變構抑製劑。

該研究揭示了「MPs社區」癌症範圍圖譜和預後情況，為進一步研究和臨床翻譯提供了大量線索，為新生物標誌物和治療靶標發展提供了新希望，為進一步的臨床應用拓寬了道路。更多的新靶點，能帶來更多有希望的腫瘤藥物，希望這一天不會太遠。

參考文獻：

Chun-Yu Lin,et al.Membrane protein-regulated networks across human cancers.Nature Communicationsvolume 10, Article number: 3131 (2019) .

第三屆現代臨床分子診斷研討會將於今年11月8-10日在復旦大學附屬中山醫院舉行。何元順教授將受邀參會並作演講，與大家分享乳腺癌分子標誌物相關內容。更多新型診斷開發、疾病特異性分子診斷、生物標記物的藥物研發等研究，請關注第三屆現代臨床分子診斷研討會。歡迎您的到來！

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