致敬PROTAC技術！破解「不可成藥」蛋白靶點密碼，下一代重磅療法在路上

2019年7月12至13日，由葯時代主辦的「新靶點 新技術 新機遇 助力新跨越！—— 2019中國抗腫瘤葯高峰論壇」在上海成功舉辦，在這場業界最前沿的會議上，各位專家精心準備的報告可謂是讓人「聽君一席話，勝讀十年書」，精彩紛呈的內容也獲得全場一致好評。

來自清華大學藥學院的饒燏博士在論壇大會上所帶來的報告《小分子靶向蛋白質降解——生物醫藥最前沿》引起了全場最熱烈的掌聲與討論。他所研究的蛋白降解靶向嵌合體（PROteolysis TArgeting Chimeria, PROTAC）技術也引起了眾人的強烈關注。

饒燏教授 圖片來源：葯時代

目前，這一技術已然在國際悄悄「走紅」。《Nature》雜誌在今年3月20日發文對此進行評價:」基於PROTAC技術的蛋白降解劑或許會成為下一個重磅藥物。」那麼，這麼重要的信息，我們怎麼能錯過呢？！下面，讓我們走近 PROTACs的前世今生，提前了解這個即將到來的抗腫瘤葯界的「重磅炸彈」吧。

PROTAC技術：蛋白質降解劑通過劫持細胞的天然系統處理用過的或錯誤摺疊的蛋白質來解決棘手的藥物靶點。這些分子將引起疾病的蛋白質連接到E3泛素連接酶（1），募集E2蛋白並標記蛋白質以進行泛素化（2）並隨後分解成蛋白酶體中的氨基酸（3）。然後分子繼續重複該過程。圖片來源：Kymera Therapeutics【參考資料1】

PROTACs的來源

2018年2月19日，發表在《C&EN News》雜誌上的一篇由Lisa Jarvis撰寫的PROTAC技術綜述，第一次系統介紹了這一技術20年來的發展。作者評價到：自從人類基因組被解讀以來，研究人員就在試圖靶向成千上萬導致疾病的蛋白。但目前可知的僅有10%的蛋白能作用於小分子調控，10%能作用於大分子調控，而剩下80%的蛋白質靶標在現有技術面前幾乎「無葯可用」。蛋白靶向降解 (Targeted protein degradation) 或許能夠成為挽救這一慘淡局面的新興藥物研發方向。【參考資料1】

追溯其起源，蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)，可以說是一項源於諾貝爾化學獎的技術。2004年10月6日, 色列科學家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美國科學家Irwin Rose, 因共同發現了泛素(Ubiquitin, Ub)調節蛋白的降解過程被授予諾貝爾化學獎。基於這一機制，Raymond J. Deshaies（美國兩院院士）和Craig M. Crews（Arvinas公司創始人）等人在2001年最早提出了PROTAC這個概念，並成功地設計和合成了第一代PROTACs雙功能分子用於降解甲硫氨醯氨肽酶2（MetAP-2）。但由於這些基於大而笨重的肽而起連接作用的化合物很難以進入細胞，第一代PROTACs宣告失敗。

DOI: 10.1038/nchembio.1858【參考資料2】

直到2008年，Crews教授及其同事設計出了第二代PROTACs：基於E3的泛素蛋白連接酶MDM2， 是一種可用於降解雄激素受體(AR)的小分子蛋白降解劑。2015年是小分子PROTACs研究成果豐碩的一年，Crews教授及其團隊開發出一種結合VHL的PROTACs，使用該技術可使多種蛋白的水平降低超過90%基於CRBN配體的PROTACs開發。此時，研究人員才開始相信，PROTAC技術或許能夠變成藥物。

PROTAC：小分子版本的RNAi干擾技術

與傳統小分子藥物阻斷蛋白質功能不同的是，蛋白靶向降解藥物力圖將小分子設計成為新型藥物，通過蛋白酶(proteasome) 的自然降解作用能將藥效發揮的更完整。

DOI：10.1038 / d41586-019-00879-3【參考資料3】

蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）是一種特殊的蛋白降解技術,使用一個Linker，一端連接目標蛋白的抑製劑，另一端連接泛素連接酶E3的結合配體分子。PROTACs代表了一種化學敲降策略，泛素連接酶作為細胞天然處理垃圾系統的一部分，將「泛素「這個標籤標記到有缺陷或受損的蛋白質上。之後，細胞蛋白酶便自動識別這個標籤，從而有效規避傳統小分子藥物的短板，有著巨大的應用潛力。（具體過程如下圖）

DOI：10.1038 / d41586-019-00879-3【參考資料3】

隨著時間慢慢推移，近幾年來PROTAC技術進入前所未有的發展階段。科學家們逐漸看到了該技術絕對的優勢，不僅可以讓非藥物靶點（undruggable）轉變為可行的藥物靶點（druggable），還能化解現有靶點耐藥性的問題。或許新型抗腫瘤重磅藥物已悄然來臨。

國內研究：PROTACs克服淋巴瘤耐藥性

DOI：10.1038 / s41422-018-0055-1【參考資料4】

2018年6月6日，清華大學藥學院饒燏教授及其團隊在《Cell Research》雜誌上發表了一篇論文在體外實驗中證實：針對B細胞惡性腫瘤臨床一線藥物依魯替尼（全球首個獲批上市的BTK抑製劑） 的耐藥性，可藉助PROTAC技術通過 BTK蛋白降解劑靶向降解C481S突變的BTK蛋白來有效克服。

DOI：10.1038 / s41375-019-0440-X【參考資料5】

3月11日，饒燏教授及其團隊又在Nature子刊《Leukemia》雜誌上發表了最新體內實驗的結果。結果表明，利用PROTAC技術降解多種突變型BTK蛋白，能夠有效抑制對依魯替尼耐葯的非霍奇金淋巴瘤（B細胞惡性腫瘤的一種）發展。研究人員們也表示，或許PROTACs策略（蛋白質降解而不是抑制）可以作為未來耐藥性癌症的一般和強有力的治療方法。

在此次論壇大會上，饒燏教授表示，之所以會選擇BTK作為研究靶點，一方面是因為它是一個與B細胞惡性腫瘤相關的十分重要的靶點，另一方面是由於患者對依魯替尼的臨床耐藥性日漸嚴重， 需要一種新的藥物來幫助患者獲得生機。因此，他和團隊藉助PROTAC技術，探究明星抗癌藥真實的臨床耐葯問題。接下來，他們也將進一步深入開展關於小分子蛋白降解劑在多數靶點上的應用，以求解決更多耐藥性問題或開發出新的抗腫瘤重磅藥物。

國際視角：靶向蛋白質降解劑臨床試驗已啟動

Amgen全球研究高級副總裁Raymond Deshaies作為Crews教授的早期合作者，對此技術表現出極大的興趣。在一次採訪中，他說到，如今這個技術不僅吸引著來自包括羅氏，輝瑞，默克，諾華和葛蘭素史克等巨頭製藥公司數十億美元的投資，還推斷幾乎每家公司都有PROTAC技術所適用的潛在項目存在。

Craig M. Crews教授 圖片來源：Chem-Station

就在5月29日，由Crews教授創立的基於目標蛋白質降解創造了新型藥物Arvinas公司終於獲得美國食品和藥物管理局 （FDA）首個批准，允許其用於治療選擇性靶向和降解雄激素受體（AR）蛋白的患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的口服蛋白降解劑ARV-110招募1期臨床試驗男性患者。

在6月25日，Arvinas公司再次獲得FDA批准其用於選擇性地靶向ER治療的局部晚期或轉移性ER陽性/ HER2陰性乳腺癌癌症的口服蛋白降解劑ARV-471於2019年第三季度開始1期臨床試驗。

結語

正如饒燏教授所說的那樣：未來，將是PROTACs的時代，2019年到2021年將是這一領域爆發的時期。這項技術不僅吸引了包括Arvinas，C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics等公司專註於改良靶向降解劑的化學特性，也將給我們帶來了無限的可能。這可能是藥物開發領域最具顛覆性的技術，也請我們共同矚目這一技術的盛大到來！

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End

參考資料：

[1] Targeted protein degraders are redefining how small molecules look and act

[2] Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTACs

[3] Protein-slaying drugs could be the next blockbuster therapies

[4] PROTAC-induced BTK degradation as a novel therapy for mutated BTK C481S induced ibrutinib-resistant B-cell malignancies

[5] Degradation of Bruton』s tyrosine kinase mutants by PROTACs for potential treatment of ibrutinib-resistant non-Hodgkin lymphomas

[6] Small-molecule PROTACs: An emerging and promising approach for the development of targeted therapy drugs

[7] 【PROTACs】新葯開發系列

[8] 顛覆性PROTACs技術迎來突破 蛋白降解劑將成下一個重磅藥物？

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