追蹤了小鎮三代居民70年，他們想要幹什麼？

「一天一蘋果，醫生遠離我」（An apple a day keeps the doctor away），這句著名的諺語已經流傳了上百年，難道蘋果真的能預防疾病？

2016年，來自中國人群的一項研究揭示了新鮮水果對心血管疾病的潛在預防作用：與從不或很少食用新鮮水果的人相比，每天食用新鮮水果的人心血管疾病死亡風險降低40%，主要心血管疾病發生風險降低34%。

這項發表在著名期刊《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）上的研究，一經發表便在國內外學界引起了轟動，也讓這項研究所使用的超大隊列蜚聲海內外，那就是由51萬中國人組成的「中國慢性病前瞻性研究」隊列。

超大型隊列研究補充了水果食用與心血管疾病關聯的中國人群證據。丨 圖蟲創意

你問什麼是隊列？隊列（Cohort）一詞來自拉丁語，本來是指古羅馬軍團中的戰鬥編製單位。古羅馬用隊列，排兵布陣來打仗。而科學研究中用隊列，通常是為了研究某種因素和特定結果之間有沒有潛在的關聯，比如抽煙是不是會引起肺癌。

這個時候，科研人員通常要做的事，就是將隊列中的人按是否暴露以及暴露程度分組。所謂的「暴露」，含義非常豐富，它可以是服用過某種藥物，可以是接觸過什麼化學物質，可以是擁有某類生活習慣，甚至可以是年齡、性別等特徵。

隊列研究的基本思想 丨 製作

暴露與結局 丨 製作

然後，科研人員會持續追蹤隊列中的這些人，看一段時間後他們是否出現了想要研究的特定結果，從而判斷暴露與結果之間的關係。

那今天我們就介紹一些有代表性的隊列吧。

最古老的現代隊列：1946出生隊列

真正現代意義上的隊列研究，要追溯到第二次世界大戰之後。

1946年，英國人想要研究本國生育服務的問題，找出生育率下降的可能原因，研究最初計劃納入英格蘭、蘇格蘭和威爾士三個地區1946年3月3日~9日內分娩的所有婦女，實際招募了13687名婦女。

後來，研究結果引起了英國衛生服務部（NHS）的極大興趣，他們意識到，可以基於這些數據來進一步研究家庭和社會環境對個人發展、行為和兒童期健康的影響。因此，1948年，NHS隨機抽取了初始研究人群中的5362名兒童，並對其進行了長期的追蹤隨訪，這就是有名的1946出生隊列（1946 Birth Cohort），是最早的現代隊列之一。

1946出生隊列，是最早的現代隊列之一。丨 圖蟲創意

該隊列研究早期的關注點，主要聚焦在家庭關係和教育設施對個人發展和行為的影響上，隨後研究開始集中在與社會背景相關的因素上，此後又開始關注與疾病發病率相關的因素。

該研究產生了很多重要成果，但由於隊列中的兒童人數較少，代表性有欠缺，對於許多問題的研究證據不足。不過，這也促使了之後一些更大規模研究的開展。

最聽話的隊列：英國醫生隊列

隨訪是隊列研究中十分關鍵的一環，但在這個過程中，尤其是時間跨度很長的研究，受試者中途跑路是家常便飯，這在專業上屬於「失訪」。但是有個隊列的「乖巧」程度，可稱之為史詩級別，那就是英國醫生隊列。

這項隊列研究的初衷，是因為吸煙和肺癌關聯的早期研究結果受到一些質疑。因此，英國流行病學和統計學家布拉德福德·希爾（Bradford Hill）提出了隊列研究設計：首先獲取大量個體的吸煙習慣，然後檢驗幾年後吸煙者的肺癌死亡率是否高於非吸煙者，且死於肺癌的風險是否隨吸煙量的增加而增加。

圖 丨 圖蟲創意

研究者在1951年10月向醫療登記系統記錄在案的所有醫生髮出了問卷，共收回40564份有效問卷，這些作出回應的人便成為了隊列中的個體。健康結局則從國家生命統計局提供的死亡證明中獲取。

以醫生為研究對象的優勢不言而喻。首先，他們都受過專業的訓練，可以更為準確地描述自己的吸煙習慣；其次，他們可能比其他人群對吸煙習慣的調查更感興趣從而參與研究；而最重要的原因是，英國相關法律規定醫生需要在醫療登記系統上註冊並登記個人信息，因此醫生群體更容易追蹤隨訪。

以醫生為研究對象有很多優勢。丨 圖蟲創意

1954年，研究者在《英國醫學雜誌》（BMJ）上發布了男性醫生的觀察結果：吸煙與肺癌之間存在顯著的相關性，同時吸煙量越大肺癌風險也越高。而正如希爾所預期的那樣，醫生很容易追蹤，20年後，原來的男性隊列人群中只有101名調查對象「下落不明」，失訪率僅0.3％。不僅如此，隨後研究者對其中仍然健在且居住在英國的2萬餘人繼續追蹤了20年，仍然僅有118人失訪，失訪率僅0.5％。

最打臉的隊列：美國癌症學會研究隊列

幾乎與英國醫生隊列研究同步，美國癌症協會統計研究室主任愛德華·哈蒙德（Edward Hammond）和同事丹尼爾·霍恩 （Daniel Horn）在美國癌症協會的支持下，試圖證明吸煙和肺癌並無關聯。然而最終他們用破記錄的超大隊列，進一步有力地證明了吸煙與肺癌不僅相關，而且關係非常密切。

哈蒙德和霍恩通過問卷獲得了近19萬名年齡在50~69歲之間的美國白人的吸煙習慣，並追蹤受訪者的存活狀態，然後從死亡證明中獲得死因，同時還通過私人醫生、醫院記錄和腫瘤登記系統獲得癌症的相關診斷信息。1953年10月，其中187766人成功隨訪並追蹤到結局。

吸煙會增加肺癌風險。丨 圖蟲創意

1954年該研究在《美國醫學會雜誌》（JAMA）上發表了初始的研究報告，研究結果表明：肺癌死亡中高達83%歸因於吸煙。同時，該研究還觀察到吸煙與非肺部癌症、冠心病等疾病之間的顯著關聯。而最令這項研究名留青史的還是，它是首個研究人群接近20萬的隊列，而且這一記錄一直保持到20世紀60年代。

很有意思的是，哈蒙德先生嗜好抽煙，甚至一天4包捲煙，在研究結果發表的當年他開始戒捲煙，但卻改抽煙斗，1986年他死於癌症，這可能與他愛好抽煙不無關係。

最長久的隊列：弗明翰心臟研究隊列

弗明翰心臟研究（Framingham Heart Study, FHS）隊列是美國第一個研究心血管疾病的大隊列。研究從1948年開始，大約每2~4年會對所有研究對象隨訪一次，一直持續至今，長達70多年，是隨訪時間最長的隊列之一。

上世紀中葉，隨著美國心血管疾病患病率的上升，系統性研究心血管疾病的病因以及防治措施成為迫切的需要。1948年，美國國家心臟研究所選擇在弗明翰地區開展流行病學研究，以確定心血管疾病的危險因素，指導公共衛生預防策略。

弗明翰心臟研究隊列是隨訪時間最長的隊列之一。丨 圖蟲創意

調查人員隨機抽取了弗明翰鎮三分之二的有30~59歲成員的家庭，最終共5209名居民組成初始隊列。

為了進一步研究遺傳等因素對心血管疾病的的影響，1971年，初始隊列成員的後代及其配偶共5124人被招募到子代隊列（Offspring Cohort）中，並繼續定期追蹤和隨訪。

2002年，為了擴展心血管疾病遺傳模式和遺傳決定因素的相關研究，又招募了初始隊列人群的第三代參與研究，最終4095人同意參與第三代隊列（Generation Three Cohort）。

弗明翰心臟研究隊列結構 丨 參考文獻13

此外，為了增加家庭數，研究還納入了103名此前沒有被納入子代隊列的第三代隊列成員的父母，形成新的子代配偶隊列（New Offspring Spouses Cohort）。

由於弗明翰鎮及周邊社區的種族和民族多樣性在研究開始後的幾十年里有所增加，1994年和2003年，研究還分別啟動了兩個包括非裔美國人、西班牙人、亞洲人、印度人等後裔在內的多民族和多種族人群隊列。

最宏大的中國隊列：

中國慢性病前瞻性研究隊列

隊列規模哪家強，可以說哪裡都比不上中國的人口基數優勢。2004年，中英合作啟動了中國慢性病前瞻性研究項目（China Kadoorie Biobank，CKB)，2004~2008年間，該項目從中國10個地區招募了512891名30~79歲的成年人，是中國目前規模最大的人群隊列，也是世界上少有的50萬人以上的隊列。

我國人口眾多，慢性病負擔日益加重，其發病率和風險暴露模式有別於發達國家，而既往關於中國人群的許多常見慢性病的研究證據有限。在這樣的背景下，該項目將中國疾病監測點系統、公安部門戶籍系統、居民死亡醫學證明書、醫療保險資料庫等數據與調查數據進行匹配和關聯，從而獲得隊列人群十分完備的暴露信息以及研究對象出現的各種健康結局。

CKB丨中國隊列共享平台

CKB項目龐大的人群研究數據形成了豐富而獨特的研究資料，為許多常見慢性病的病因探索提供數據支持。時至今日，CKB項目已經隨訪近15年，產生了大量有影響力的研究成果，2017年和2018年論文產出均超過了40篇，對豐富人類關於慢性病的認識具有重要價值。

隨著各國政府、各種基金組織對科學研究的重視與投入的增加，以及現代管理技術的發展，目前已經建立起來了多個類似於CKB的超大型隊列。例如歐洲10國共同參與的癌症和營養前瞻性研究（EPIC）樣本人群達519978人，樣本量達567169人的美國國立衛生研究院退休人員協會飲食與健康研究（NIH-AARP Diet and Health Study），英國132萬人的百萬婦女研究（Million Women Study）以及50萬人群的英國生物銀行（UK Biobank）等。

目前世界上已經建立起來了多個超大型隊列。丨 圖蟲創意

隊列研究一直在發展，時至今日，其研究設計變得更加複雜、研究內容更加廣泛和深入。隨著大數據時代的興起，電子醫療和保險等醫療大數據也已經達到了空前的規模，這為基於這些數據開展規模更加龐大的隊列研究提供了契機，這些研究也將為人類更加深入地認識和更有效地防治疾病做出重要貢獻。

參考文獻

[1]Davis M A, Bynum J P, Sirovich B E. Association between apple consumption and physician visits: appealing the conventional wisdom that an apple a day keeps the doctor away[J]. JAMA Intern Med, 2015,175(5):777-783.

[2]Rothman K J. Epidemiology: An Introduction[M]. 2. New York: Oxford University Press, Inc., 2012.

[3]詹思延, 葉冬青, 譚紅專. 流行病學[M]. 7. 北京: 人民衛生出版社, 2014.

[4]Ed. A M. A History of Epidemiologic Methods and Concepts[M]. Springer Basel AG, 2004.

[5]Frost W H. The age selection of mortality from tuberculosis in successive decades[J]. Am J Hyg, 1939,141(1):4-9, 3.

[6]Doll R. Cohort studies: history of the method. I. Prospective cohort studies[J]. Soz Praventivmed, 2001,46(2):75-86.

[7]Liddell F D. The development of cohort studies in epidemiology: a review[J]. J Clin Epidemiol, 1988,41(12):1217-1237.

[8]Wadsworth M, Kuh D, Richards M, et al. Cohort Profile: The 1946 National Birth Cohort (MRC National Survey of Health and Development)[J]. Int J Epidemiol, 2006,35(1):49-54.[9]Chamberlain R, Davey A. Physical growth in twins, postmature and small-for-dates children[J]. Arch Dis Child, 1975,50(6):437-442.

[10]Doll R, Hill A B. The mortality of doctors in relation to their smoking habits; a preliminary report[J]. BMJ, 1954,1(4877):1451-1455.

[11]Tsao C W, Vasan R S. Cohort Profile: The Framingham Heart Study (FHS): overview of milestones in cardiovascular epidemiology[J]. Int J Epidemiol, 2015,44(6):1800-1813.

[12]Stavitsky K, Du Y, Seichepine D, et al. White matter hyperintensity and cognitive functioning in the racial and ethnic minority cohort of the Framingham Heart Study[J]. Neuroepidemiology, 2010,35(2):117-122.

[13]Benjamin I, Brown N, Burke G, et al. American Heart Association Cardiovascular Genome-Phenome Study[J]. Circulation, 2015,131(1):100-112.

[14]China Kadoorie Biobank. China Kadoorie Biobank[EB/OL].[2019/06/17]. http://www.ckbiobank.org/site/.

[15]李立明, 呂筠, 郭彧, 等. 中國慢性病前瞻性研究:研究方法和調查對象的基線特徵[J]. 中華流行病學雜誌, 2012,33(3):249-255.

[16]Chen Z, Chen J, Collins R, et al. China Kadoorie Biobank of 0.5 million people: survey methods, baseline characteristics and long-term follow-up[J]. Int J Epidemiol, 2011,40(6):1652-1666.

[17]China Kadoorie Biobank. CKB Publications[EB/OL]. [2019/06/17].http://www.ckbiobank.org/site/Research/CKB Publications.

[18]李立明, 呂筠. 大型前瞻性人群隊列研究進展[J]. 中華流行病學雜誌, 2015,36(11):1187-1189.

[19]Riboli E, Hunt K J, Slimani N, et al. European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC): study populations and data collection[J]. Public Health Nutr, 2002,5(6b):1113-1124.

[20]Schatzkin A, Subar A F, Thompson F E, et al. Design and serendipity in establishing a large cohort with wide dietary intake distributions : the National Institutes of Health-American Association of Retired Persons Diet and Health Study[J]. Am J Epidemiol, 2001,154(12):1119-1125.

[21]Allen N, Sudlow C, Downey P, et al. UK Biobank: Current status and what it means for epidemiology[J]. Health Policy Techn, 2012,1(3):123-126.

作者：肖禺

編輯：黎小球

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