Science：發現一種新的細菌生物合成途徑，有望發現和製造新的藥物

本文系生物谷原創編譯，歡迎分享，轉載須授權！

細菌是生物分子世界的大廚；總的來說，它們具有產生大量未知物質的能力，其中的一些物質可能具有治療作用或其他有用的特性。在一項新的研究中，來自美國加州大學洛杉磯分校和伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校的研究人員在尋找有用的天然產物時，發現了一種全新的細菌食譜。相關研究結果發表在2019年7月19日的Science期刊上，論文標題為「Use of a scaffold peptide in the biosynthesis of amino acid–derived natural products」。

圖片來自Chi P. Ting。

論文共同通訊作者、伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校研究員Wilfred van der Donk說道，「這些細菌中的酶進行的反應是令人難以置信的......當我們首次觀察到它們時，我們摸不著頭腦。我們隨後必須煞費苦心地證實我們認為這些酶進行的這些反應確實發生了。」

van der Donk及其團隊與加州大學洛杉磯分校生物化學與生理學教授Tamir Gonen進行合作，證實了他們的發現。

van der Donk團隊（包括論文第一作者Chi Ting）旨在通過探索基因組來發現新的天然產物，即由細菌產生的潛在有用物質，這一策略稱為基因組挖掘（genome mining）。

van der Donk說道，「基因組挖掘可以讓你開始尋找你根本不知道它們會是什麼的化合物。[我們的團隊]的許多實驗室都試圖通過基因組挖掘尋找新的抗生素...你在尋找不尋常的東西，我們不知道它是如何製造出來的，然後你試著在一種友好的有機體中製造它。」

細胞使用稱為氨基酸的特殊化學成分來製造蛋白，而蛋白是生物的主要結構和內部分子機器。蛋白是由20種不同類型的氨基酸組成的長鏈；肽是較短的氨基酸鏈。一些類型的細菌天然產物是小肽經過市場上銷售的化學物的修飾後而形成的。

蛋白和大多數肽由核糖體組裝而成，核糖體是細胞中的大型分子機器，就像是麵包店裡的糕點廚師一樣。根據基因中編寫的食譜，核糖體能夠將任何氨基酸序列連接在一起；核糖體是高效的和多功能的。其他的基於肽的天然產物是由一組特定的酶製造出來的，這些酶就像一個家庭烘焙師，背熟了自己最喜歡的食譜---這些酶並不遵循模板，而是不斷地創建相同類型的連接和修飾，從而僅產生一種天然產物。

van der Donk說，「在天然產物的生物合成中，這兩種途徑都被用來製造天然產物。如今，我們偶然發現了一種同時具備這兩種途徑特徵的新途徑。」

這些研究人員在研究感染植物的丁香假單胞菌（Pseudomonas syringae）的過程中發現一個基因簇時取得了他們意想不到的發現。他們發現在這個基因簇中，一個基因攜帶核糖體用來製造肽的信息，而另一個基因編碼了一種可以在肽鏈上添加另一種氨基酸的酶。糕點廚師組裝麵糰做麵包，但要把它交給家庭麵包師來完成製備工作。

van der Donk說，「回想起來，這只是一種非常聰明的做事方式。有一種酶可以對一種事先存在的肽產生這種作用，這意味著如今......你可以將這種肽作為支架使用，僅需一次又一次地製造天然產物。」

他們在假單胞菌中發現的這種類型的合成方法以這種方式起作用，這是因為一旦將新的氨基酸添加到一種事先存在的肽中，它就會在一系列步驟中受到修飾，隨後遭受破壞，從而返回到由核糖體製造肽的這個起始步驟。通過這種方式，它有點像酵母發酵劑（sourdough starter）。只要它保持活性狀態，就不需要重新創建它來製作後續的每一批麵包。

為了充分描述他們的天然產物及其合成，van der Donk團隊希望更好地了解它的結構。然而，經證實，天然產物分子太不穩定而不能使用傳統技術。該團隊尋求了Gonen的幫助。Gonen實驗室近期採用了一種前沿的技術---對快速冷凍的純化物質的微晶進行電鏡成像，來確定小分子的結構。

van der Donk說，「一旦你製造了天然產物，如今你需要弄清楚它是什麼......我們的合作者想要展示這種方法對於製造未知的天然來源分子的有用性。對於這兩個實驗室來說，這確實是一個雙贏的局面。我認為整個天然產物研究界很可能都希望開始使用這種技術。」

鑒於van der Donk和他的團隊已經意識到這種替代性合成途徑的存在，他們已發現了其他類似機制存在的例子，包括土壤細菌產生的抗腫瘤化合物。除了擴大識別製造有前景的天然產物的基因簇的能力之外，這些研究人員興奮地發現了使用這種替代性合成途徑的新方法。

van der Donk說道，「我們對於如何將它用於合成生物學也感到興奮。這是因為製造一種天然產物所需的開銷，也就是資源的數量，在這裡是相當低的。你製造肽，一些酶，然後產生一種抗腫瘤化合物…如今有很多人對細菌進行改造讓它們具有抗癌活性很感興趣，就針對讓細菌為你製造分子而言，這是相對容易實現的成果。」

原始出處：

Chi P. Ting et al. Use of a scaffold peptide in the biosynthesis of amino acid–derived natural products. Science, 2019, doi:10.1126/science.aau6232.

Newly discovered biosynthetic pathway in bacteria recipe for drug discovery and production

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！