Science：南開大學曹雪濤團隊揭示hnRNPA2B1識別病毒DNA並促進IFN-α/β產生

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通過模式識別受體（pattern recognition receptor, PRR）識別病毒核酸可觸發宿主對病毒的先天免疫應答。這導致促炎細胞因子和I型干擾素的產生，其中NF-κB信號轉導調節促炎細胞因子的產生，干擾素調節因子（interferon regulatory factor, IRF）信號轉導介導I型干擾素（IFN-I）的產生。通常而言，一旦DNA病毒進入宿主細胞，它們就會在宿主細胞核內釋放並複製它們的基因組DNA。然而，在細胞核內識別源自病原體的DNA的過程仍然是個謎。

迄今為止，人們僅提出一種稱為γ-干擾素誘導蛋白16（IFI16）的蛋白可識別細胞核內的DNA病毒並激活IFN-I的產生和炎症反應。鑒於宿主細胞在細胞核中經常遇到源自病原體的DNA，因此科學家們想要鑒定出細胞核中其他未被描述的促進IFN-1產生的起始因子。

人們已鑒定出許多能夠識別病毒DNA並誘導IFN-α/β產生的蛋白，比如RNA聚合酶III，IFI16，DNA依賴性干擾素調節因子激活劑（DAI），LRRFIP1（leucine-rich repeat flightless-inter-acting protein 1），LSm14A，減數分裂重組11同源物A（MRE11），異源三聚體蛋白複合物DNA-PK，高遷移率族蛋白（HMGB），DExD/H解旋酶DDX41和環GMP-AMP（cGAMP）合酶（cGAS）。

然而，僅細胞質cGAS和DNA-PK經證實在功能上為體內的DNA感測器。此外，還報道了幾種蛋白參與DNA病毒誘導的炎症反應，包括AIM2的缺乏，IFI16，Rad50和Sox2。因此，需要更全面地了解針對DNA病毒的先天免疫應答，尤其是關於將細胞核中對源自病原體的DNA的識別與細胞質信號轉導的激活相關聯在一起的途徑。

圖片來自Science, 2019, doi:10.1126/science.aav0758。

在一項新的研究中，中國南開大學曹雪濤（Xuetao Cao）院士及其團隊研究了與單純皰疹病毒-1（HSV-1）的基因組DNA結合的核蛋白，以及與在病毒感染後遷移到細胞質中的核蛋白。相關研究結果於2019年7月18日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Nuclear hnRNPA2B1 initiates and amplifies the innate immune response to DNA viruses」。

曹雪濤團隊發現hnRNPA2B1（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1, 異質核核糖核蛋白A2B1）是限制DNA病毒感染的IFN-I產生的核起始因子。在細胞核中直接識別源自病原體的DNA後，hnRNPA2B1轉移到細胞質中，從而引發先天性免疫反應。hnRNPA2B1隨後同時促進諸如CGAS、IFI16和STING mRNA之類的mRNA進行核-質轉移（nucleo-cytoplasmic translocation，即從細胞核轉移到細胞質）並在細胞質中表達，這能夠擴大抗病毒先天免疫信號轉導。

這些研究人員報道hnRNPA2B1識別緻病性DNA並擴大IFN-α/β產生。一旦遭受DNA病毒感染，位於細胞核中的hnRNPA2B1感知病毒DNA，發生同源二聚化，然後在精氨酸脫甲基酶JMJD6的作用下在Arg226位點發生去甲基化。這導致hnRNPA2B1從細胞核轉移到細胞質中，在細胞質中，它激活TBK1-IRF3通路，從而導致IFN-α/β產生。

此外，hnRNPA2B1促進N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine, m6A）修飾和CGAS、IFI16和STING mRNA的核-質轉移。這接著又擴大了由這些因子介導的細胞質TBK1-IRF3激活。

因此，hnRNPA2B1在啟動FN-α/β產生和增強STING依賴性細胞質抗病毒信號轉導中起重要作用。

原始出處：Lei Wang et al. Nuclear hnRNPA2B1 initiates and amplifies the innate immune response to DNA viruses. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav0758.

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