與心競速！Circulation刊發湖北大學、波士頓兒童醫院及哈佛大學合作研究：首次實現人源心肌微器官晶元心律失常體外建模

有一種病很要命，正常人進行運動或情緒過於激動只會引起心跳加快，而對於這類患者則可能導致昏厥，甚至心臟驟停及猝死，而且隨著增齡，風險還會增進，這種病就是兒茶酚胺敏感室性心動過速（CPVT）。

如何尋找治療這種遺傳性致死性心律失常的更優方案，與死神競速，「與心競速」？

近期，Circulation發布了一項波士頓兒童醫院、哈佛大學和湖北大學合作的里程碑式研究，該研究組利用人誘導性多能幹細胞分化得到心肌細胞構建體外組織工程模型去破解CPVT的致病機理，首次實現了人源心肌微器官晶元對心律失常的體外建模，並找到了引起CPVT表型的功能性磷酸化位點，為心律失常相關藥物的研發提供了直接的實驗證據。

波士頓兒童醫院心內科主任WilliamT.Pu教授和哈佛大學工程與科學學院器官晶元領軍教授KevinKit Parker領銜，湖北大學湖張冬卉教授為共同第一作者。

構建心律失常組織

在心肌細胞中，RYR2就像一個可以控制鈣離子進出的門，RYR2通道的突變會導致鈣離子的非正常泄露，從而造成CPVT表型。

這項研究利用體外重編程技術，將CPVT患者的成纖維細胞變成具有全能性的誘導性多能幹細胞，並進一步進行體外心肌分化，獲得具有RYR2突變的心肌細胞。

「將細胞接種在圖案化的材料表面，體外模擬心肌的同向排布方式，」張冬卉教授解釋道，「得到心肌微組織可以實際地模擬患者心肌組織的電傳導特性，這就是心肌微器官相比傳統單細胞功能測試的優勢。」

培養皿中的「跑步機」模型

利用光遺傳學系統代替電刺激，通過提高刺激心肌微組織的頻率來模擬患者在跑步機上進行的測試。同時為了在體外模擬運動，研究者添加了異丙腎上腺素（類似於腎上腺素）來使組織更快跳動。

「當我們提高心肌的波動頻率，CPVT組織會持續出現反覆性心律失常，而正常組織則可以很好地響應高頻率刺激，」Pu說。

進一步的研究發現在健康的心臟組織中，有一種CaMKII的酶可修飾RYR2，從而讓RYR2開門使心肌細胞釋放出更多的鈣。在CPVT細胞中，這種修飾與突變的RYR2結合，導致門異常泄露，從而引起心律失常。

「大自然設計了CaMKII作為戰鬥或逃跑反應的一部分，」Pu解釋道。

「當一個人興奮的時候，會釋放出更多的鈣，這樣心臟就可以更快地跳動。但是當RYR2發生突變時，通道就會滲漏，因此細胞會釋放過多的鈣，導致心律失常。」當研究人員阻止CaMKII修飾時，消除了組織模型中的心律失常。

當用肽AIP（一種有效的和選擇性的CaMKII抑製劑）阻斷CaMKII本身時，具有相同效果。

基因療法治療CPVT

利用基因編輯技術封閉CPVT患者細胞系中RYR2上可被CaMKII修飾的磷酸化位點，可以從根本上消除CPVT 的疾病表型，研究者已在小鼠模型上成功驗證這種基因療法的有效性。

心血管病專家Eric Topol發推稱「這項工作從患者來源誘導性多能幹細胞到心肌分化、到心肌微器官晶元再到疾病模型，最終走向真正的基因修正治癒。」

張冬卉教授稱「從臨床到實驗室，再回到臨床一直是科研工作者最高的理想和追求，這個工作是個很好的開始，我們還將繼續前進。」

參考文獻：

[1] Park SJ, Zhang D, Qi Y, et al. Insights into the Pathogenesis of Catecholaminergic Polymorphic VentricularTachycardia from Engineered Human Heart Tissue. Circulation. 2019 Jul 17. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039711.

[2]Bezzerides VJ, Caballero A,Wang S, et al. Gene Therapy for Catecholaminergic Polymorphic VentricularTachycardia by Inhibition of Ca²⁺/Calmodulin-Dependent Kinase II. Circulation. 2019 Jun 3. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038514.

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