低密度脂蛋白膽固醇在二級預防中究竟應降至多少？

近年來，一些大規模臨床研究使用非他汀類降脂藥物降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），從而顯著減少了患者動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的發生風險。因此，2018年AHA/ACC/多學會膽固醇管理指南推薦應用高強度他汀治療使LDL-C降幅≥50%；在極高危ASCVD患者中，若LDL-C≥1.8 mmol/L（70 mg/dl）或非HDL-C≥2.6 mmol/L（100 mg/dl），則考慮增加非他汀類藥物治療[1,2]。

隨著非他汀類藥物的研發，尤其是前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9型（PCSK-9）抑製劑的問世，一些臨床治療中更為重要的問題或將得到解答：究竟應該將LDL-C降至多低？LDL-C的水平是否存在一個閾值，超過該閾值，LDL-C的降低將與任何獲益與風險無關？更積極地降低LDL-C而帶來的額外治療成本是否合理？2019年發表於Current Cardiovascular Risk Reports上的一篇文獻[3]對上述問題進行了探索。

LDL-C更低更好的證據

在這篇文章中，作者首先回顧了LDL-C與ASCVD的關聯。動脈粥樣硬化斑塊的形成和生長是ASCVD病理生理學的基礎，循環中的致動脈粥樣硬化載脂蛋白大多以低密度脂蛋白顆粒的形式存在。孟德爾隨機化研究[4,5]揭示，遺傳性LDL-C水平較低的人，ASCVD的發生風險也較低。一項關於PCSK9和3-羥基-3-甲基-戊二醯輔酶A還原酶（HMGCR）基因評分的2×2析因分析採用孟德爾隨機化方法，分析了來自14個前瞻性隊列，超過112 000例受試者的數據。結果顯示，PCSK9或HMGCR濃度更低的患者，LDL-C水平也相應下降；而LDL-C每降低0.3 mmol/L（10 mg/dl），患者心肌梗死 （MI）或冠心病（CHD）死亡的風險降低19%。這些研究結果表明，基因決定的終身較低的LDL-C水平與ASCVD風險顯著降低相關[6]。膽固醇治療試驗協作組（CTT）薈萃分析表明，通過他汀類藥物降低LDL-C水平可對主要血管事件（冠心病死亡、非致死性MI、冠狀動脈血運重建、卒中）風險帶來影響，LDL-C每降低1.0 mmol/L（38.7 mg/dl），主要心血管事件相對風險降低22%[7]。即使LDL-C低於2.0 mmol/L（77 mg/dl），進一步的他汀強化治療仍能獲益。最近，Navarese等進行了一項薈萃分析，納入34項一級和二級預防研究評估他汀和非他汀治療的效果[8]。研究顯示，LDL-C降低越多，患者全因死亡和心血管死亡風險降幅越大，但該效應未擴展至基線LDL-C<2.6 mmol/L（100 mg/dl）的患者。然而，在基線LDL-C<2.6 mmol/L（100 mg/dl）的患者中，非致死性MI、血運重建和主要不良心血管事件的相對風險持續降低10%。Sabatine等近期開展的另一項二級預防薈萃分析對CTT研究進行了擴展，進一步評價了3項非他汀類藥物研究，並推測LDL-C每降低1.0 mmol/L（38.7 mg/dl）的相對風險降幅達21%，即使對於一組基線LDL-C為1.6 mmol/L（63 mg/dl）的患者，治療後LDL-C水平可達到0.5 mmol/L（21 mg/dl）[9]。總之，大量證據表明LDL-C與動脈粥樣硬化存在因果關聯，LDL-C 水平越低，二級預防中患者ASCVD複發的風險越低。與接受藥物治療的低LDL-C個體相比，終身基因決定的低LDL-C個體可實現約4倍的ASCVD風險下降。儘管基線LDL-C較高[>2.6 mmol/L(100 mg/dl）]的患者絕對風險降低幅度較大，但他們的相對風險降幅與基線LDL-C<1.8 mmol/L（70 mg/dl）的患者一致。

除了臨床結果的研究，冠狀動脈血管內超聲（IVUS）研究顯示，在冠心病患者中，使用他汀類藥物治療后冠狀動脈粥樣硬化進展減緩，甚至在強化他汀治療時發生逆轉。在幾項IVUS試驗中，患者單獨使用他汀強化或與非他汀類藥物聯合治療時，更低的LDL-C水平與更大程度的動脈粥樣硬化消退相關[10-12]。這些冠狀動脈IVUS試驗為臨床結局研究添加了機制上的證據，LDL-C水平在動脈粥樣硬化過程中升高，當使用他汀類藥物和上調LDL受體表達的非他汀類藥物治療時，LDL-C水平更低更好。

「更低更好」方法在個體患者中的實際應用

儘管降低LDL-C可以降低心血管相對風險；但這是否能有意義地降低絕對風險仍未可知。作者表示，ASCVD的絕對風險降低在基線ASCVD風險較高、基線LDL-C水平較高和LDL-C絕對降幅更多的患者中更為明顯。為闡釋這一觀點，他們列舉了兩組病例。在第一組患者中（圖1）中，作者預設2個患者均有相似的25%的整體ASCVD風險。患者1和2在他汀強化治療時的基線LDL-C水平分別為2.6 mmol/L（100 mg/dl）和1.8 mmol/L（70 mg/dl）。假設兩者都接受PCSK9抑製劑治療，他們的LDL-C降幅將達到60%。患者1的基線LDL-C更高，因此LDL-C的絕對降幅更大，從而帶來了更大的相對和絕對的心血管風險降幅。另一組患者（圖2）中，患者1和患者2在治療前有不同的總體ASCVD風險（患者1為25%和患者2為10%），但兩者LDL-C基線水平相似，均為1.9 mmol/L（75 mg/dl）。根據CTT研究推斷，假設兩者均接受PSCK9抑製劑治療，他們的LDL-C水平將降低60%，ASCVD事件的相對風險降低約24%。然而，他們的絕對風險降低患者1為6%，患者2僅為2.4%。因此，當具體到每例患者時，重要的是考慮進一步降低LDL-C是否會實現有意義的ASCVD風險降低。這種個體化方法甚至適用於他汀強化治療後LDL-C水平<1.8 mmol/L（70 mg/dl）的患者，因為這類患者仍有剩餘風險的升高[13,14]。此類風險可能與脂蛋白，如載脂蛋白 b（ApoB）和脂蛋白（a）增高不一致相關；或與其他因素，如高敏C反應蛋白（hsCRP）升高和自身免疫性疾病有關[15]。在剩餘風險升高的患者中，更積極地降低LDL-C水平，甚至低於1.8 mmol/L（70 mg/dl），可能轉化為絕對ASCVD風險的顯著降低。

圖1. 在具有相似總體ASCVD風險和不同基線LDL-C水平的患者中比較絕對與相對風險的降低

圖2 相同LDL-C基線水平下不同ASCVD風險程度患者的絕對風險和相對風險改善情況

2018AHA/ACC/多學會膽固醇管理指南推薦了一種在二級預防中逐漸降低LDL-C的方法。他汀強化治療被認為是二級預防的主要治療，預期可使LDL-C較基線降低約50%。但儘管接受了最大耐受劑量的他汀，仍有許多患者的LDL-C水平≥1.8 mmol/L（70 mg/dl）[16]。在超過此LDL-C閾值且ASCVD風險極高的患者中，如伴有多次複發事件或其他高危因素的患者，指南建議在他汀強化治療的基礎上加用依折麥布進一步降低LDL-C[17]。如仍有一部分患者LDL-C≥1.8 mmol/L（70 mg/dl）[21]，則考慮使用PCSK9抑製劑治療。FOURIER等研究顯示，在二級預防患者中於強化他汀的基礎上加用PCSK9抑製劑，患者的ASCVD相對風險降低了約15%。因此，在決定加用非他汀類藥物治療之前，臨床醫生必須考慮到患者的總體ASCVD風險以及估計的絕對風險降低。對FOURIER試驗的一項分析顯示，根據患者的心血管風險進行區分，發現各組從治療中得到的絕對風險降低有實質性差異，從>3%到低風險組的約1%不等[18]。例如，可以考慮進一步降低伴多次複發ASCVD事件的糖尿病患者LDL-C水平，儘管他們的LDL-C水平已達到了1.7 mmol/L（65 mg/dl）。

極低LDL-C水平的不良反應

關於他汀類藥物的歐洲共識指出，與RCT（隨機對照研究）中得出的數據相比，他汀類藥物在實際應用中的肌病（SAM）的發生率（7～29%）偏高[19]。然而，肌病的風險通常與他汀的劑量相關，而非LDL-C的降低[19]。另一方面，在LDL-C水平極低的患者中報告了2型糖尿病風險的增加，但證據結果不一致。孟德爾隨機研究發現，攜帶了能降低LDL-C基因的個體，其糖尿病風險呈劑量依賴性增高。但一項薈萃分析表明，基線LDL-C水平極低的患者接受進一步的降LDL-C治療，新發糖尿病、癌症或出血性卒中的發生率無差異。對ODYSSEY試驗中的10項研究進行匯總分析發現，LDL-C水平降至0.8 mmol/L（30 mg/dl）時，糖尿病的發生率未增加[20]。同樣，對於出血性卒中，納入180 000例患者的一項大型薈萃分析顯示，他汀類藥物未增加卒中風險，即使在出血性卒中高風險的患者中能帶來較大的臨床凈獲益[21]。

2015年的一項PCSK9抑製劑網路薈萃分析顯示，與安慰劑相比，PCSK9抑製劑的神經認知不良事件發生率增加（OR=2.34，95%CI：1.11～4.93；P=0.02）[22]。然而，FOURIER試驗證實，在他汀治療的基礎上，PCSK9抑製劑依洛尤單抗與安慰劑相比，在神經認知方面未見差異[23]。FOURIER研究的一項亞組分析在19.4個月的中位隨訪期內，對1204例患者的進行了神經認知測試。該研究顯示，即使在LDL-C<0.7 mmol/L（25 mg/dl）的患者中，依洛尤單抗對比安慰劑的不良認知影響無差異[24]。這些結果與孟德爾隨機研究的結果相符，孟德爾隨機研究表明，由基因決定的極低LDL-C水平未帶來神經認知方面的副作用[26]。對PCSK-9抑製劑的深入研究和上市後的長期監測將有助於進一步闡明神經認知方面的副作用是否與非常低LDL-C水平相關。

LDL-C降至極低水平的成本效益

Baum等人對成本分析的效用進行了評估，並確定此類分析可能依賴於任何假設，包括可接受的成本目標、人群的基線風險等。因此，雖然非他汀類藥物治療廣泛降低LDL-C的益處顯而易見，但臨床醫生仍需要基於個體化需求，單獨評估每例患者額外治療的風險和獲益。

「更低更好」理念在一級預防中的應用

ASCVD的一級預防主要針對ASCVD風險評分高的患者。為確定ASCVD風險的降低是否具有臨床意義，與二級預防試驗相比，一級預防試驗中LDL-C的持續降低時間將顯著延長[26]。一項分析顯示，與後期才開始治療相比，儘早開始對中等水平的血脂升高進行干預，在理論上可以帶來4倍的心血管獲益。儘管如此，臨床醫生仍需要回答幾個與一級預防相關的重要問題：患者能否從成年早期即開始的積極長期LDL-C降低中獲益？LDL-C應該降到多低？應使用何種治療方法？在很年輕的時候就降低LDL-C是否具有成本效益和安全性，尤其是當採用新型長期干預措施，如基因治療或RNA干擾時？

最後作者總結，顯著降低LDL-C水平可降低ASCVD事件的發生風險。當前研發發現，LDL-C水平較低所帶來的不良反應似乎與藥物特異性更為相關。非他汀類藥物治療，尤其是PCSK9抑製劑的成本效益仍待明確。而積極的降脂治療應基於個體化的需求，並衡量患者的總體心血管風險、藥物的不良反應和治療的成本效益。我們相信，隨著我國首個PCSK9抑製劑依洛尤單抗的上市，逐漸累積的臨床證據將為我們解答更多有關LDL-C與ASCVD之間的疑問。

參考文獻

1. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016;37: 2999–3058. The most recent European guidelines on the management of dyslipidemia.

2. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！