Cell：同病不同葯？單細胞圖譜揭示潰瘍性結腸炎的耐葯機制

近日，據愛爾蘭郵報報道：愛爾蘭瑞安航空公司引發了人們的議論，原因是拒絕為26歲患有潰瘍性結腸炎的女孩Alicia Dillon免費提供靠近洗手間旁的座位。瑞安航空給出的理由是他們承諾滿足有額外需求的殘疾人，但Dillon並不在列。

愛爾蘭郵報官網截圖

對於不了解潰瘍性結腸炎的人很難想像Dillon的痛苦。潰瘍性結腸炎（UC）是一種慢性、進展性、炎症性腸道疾病。UC患者往往腹痛難忍，伴隨持續性腹瀉，甚至會出現直腸出血和體重減輕等癥狀。在美國大約有90.7萬UC患者，整個歐洲大約有100萬UC患者。然而目前我們還不清楚潰瘍性結腸炎背後的發病機制。即便是有相同診斷的UC病患也可能對治療產生截然不同的反應。

近日，麻省理工學院和哈佛大學的研究學者通過潰瘍性結腸炎的高清單細胞圖譜探究了腸道組織成分變化和不同細胞類型之間相互作用是如何影響疾病的，並且確定了與疾病相關的細胞和通路基因在這其中扮演的角色。這份單細胞圖譜為提高UC患者診斷治療水平奠定了堅實基礎。該研究結果發表在《Cell》雜誌上。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.029

該研究的第一作者Christopher Smillie，Moshe Biton和JoséOrdovas-Monta?es為了了解細胞類型特異性和作用途徑，從18例UC患者和12例健康人的結腸粘膜中生成了366,650個細胞的圖譜，揭示了51個上皮細胞、基質細胞和免疫細胞亞群。

多種細胞群共同作用

研究對比了UC患者與健康個體的組織樣本，結果顯示許多UC風險基因是具有細胞類型特異性的，並且受到相對較少的基因調控通路的共同調控。這表明某些細胞的比例及它們之間可能的相互作用存在顯著的差異。像是在UC患者樣本中，與炎症相關的一種特殊類型的成纖維細胞以及同時表達CD8和IL-17的T細胞所佔比例更高。

在發炎的結腸組織中表達CD4（綠色），CD8（白色）和IL-17（紅色）的T細胞的快照

此外，研究小組還發現了一種名為微纖維細胞（microfold-like cells）的上皮細胞的罕見細胞亞群。這種細胞通常只出現在小腸中，但在UC患者的結腸中同樣也發現了該細胞。

研究人員發現，多種細胞群相互發送信號，並控制不同細胞亞群之間的其他相互作用。這表明病變結腸中的細胞網路發生了重大重組。

潰瘍性結腸炎的耐藥性有了新解釋

研究數據表明，新的細胞亞群可能與耐藥性有關，而耐藥性影響著約三分之一的患者，這些細胞亞群或可能與增加潰瘍性結腸炎風險的其他基因有關。繼而，研究人員進一步深入了解潰瘍性結腸炎患者耐葯的可能機制。

在UC患者中，腫瘤壞死因子(TNF)蛋白水平較高，抗TNF藥物可減輕炎症並治癒許多患者的組織。然而，大約30%的患者對治療沒有響應，而那些有響應的患者隨著時間的推移變得具有耐藥性。

研究人員此前已經確定了耐藥性相關的基因，但尚不清楚結腸中哪些特定的細胞類型表達了這些基因。

IAFs和單核細胞通過OSM信號通路與抗tnf耐葯相關

在此次研究中, 單細胞數據分析結果表明，產生耐藥性的罪魁禍首之一是與炎症相關的成纖維細胞。這項研究明確了成纖維細胞可能與其他細胞相互作用以促進耐藥性，並誘發成纖維細胞對一種名為OSM的信號分子作出反應，從而繞過TNF通路產生耐藥性。

將來有一天，這一發現可能被用來幫助識別可能產生耐藥性的患者。有這些耐藥性標誌物的患者可以提前診斷。或許還可以針對這些特定細胞，結合與抗TNF治療相關的藥物來治療。

人類細胞基因圖譜再創佳績

這項研究是國際人類細胞圖譜項目的一部分。以前對潰瘍性結腸炎患者的基因研究發現了基因組中許多與疾病相關的區域，但研究人員往往不知道這些基因在哪些細胞和通路中發揮作用，這阻礙了他們的進一步研究。

新的細胞圖譜幫助研究者確定表達這些基因的細胞類型及其可能的功能。這份細胞圖譜還為確定哪些細胞亞群在其他疾病中表達相關的遺傳變異提供了一個通用指南。

End

參考資料：

[1] Single-cell atlas reveals underlying building blocks of ulcerative colitis

[2] Intra- and Inter-cellular Rewiring of the Human Colon during Ulcerative Colitis

本文系生物探索原創，歡迎個人轉發分享。其他任何媒體、網站如需轉載，須在正文前註明來源生物探索。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！