解鎖致命肺癌治療新靶點，糖尿病候選葯或立奇功

根據國家癌症中心公布的全國癌症統計數據顯示，肺癌的發病及發病率都高居我國惡性腫瘤首位。從病理和治療角度，肺癌大致可以分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）兩大類，其中非小細胞肺癌約佔80%～85%。目前的治療中，部分患者獲益於靶向治療或免疫療法，但絕大多數NSCLC患者除了化療以外別無他選。

近日，美國Salk研究所研究人員發現通過保持一種名為CREB的細胞「開關」能夠觸發腫瘤生長。而阻斷這個「開關」 的藥物或將為非小細胞肺癌患者帶來生的希望。

DOI: 10.1126/sciadv.aaw6455

實際上，非小細胞肺癌目前並沒有一個好的確切的有效療法，該項研究或許是這一疾病的一項重大突破。

「開關分子」CREB

CREB分子是一種轉錄因子，它能與DNA結合改變基因轉錄，在蛋白質製造中起關鍵作用。Salk 實驗室的Montminy 和Shaw實驗室一直重點關注CREB在糖尿病患者中的作用。但是近年來，越來越多的研究表明CREB在癌症中也很重要。

來自Montminy實驗室的Laura Rodón想看看具體CREB與非小細胞肺癌患者的哪些基因結合，以了解CREB如何影響癌症，並揭示潛在的新葯靶點。於是，研究小組研究了非小細胞肺癌細胞系在小鼠模型中的生長情況，並將實驗室結果與患者腫瘤數據進行了關聯對比。研究人員發現CREB及其伴侶CRTC2在非小細胞肺癌的一個亞群中被激活。

CREB及其伴侶CRTC2在非小細胞肺癌中被激活。圖像顯示，對照組小鼠的肺腫瘤(深紫色)與缺乏CRTC2的小鼠相比(底部)，這表明在這部分患者中，干擾CREB或CRTC2的藥物具有治療潛力。

失職的LKB1

LKB1是一種腫瘤抑制因子，正常情況下它應該會積極的阻止這種激活。但是這種檢查點在基因突變的患者身上消失了。在這些患者中，CRTC2異常激活，並刺激導致肺癌的基因。更值得注意的是，研究小組後續實驗表明CRTC2錯誤地開啟了另一種名為ID1的基因，而ID1基因已知會在其他組織中引發癌症。

LKB1基因的工作原理就像接力隊的隊長一樣，把細胞信號像接力棒一樣傳遞給激酶，然後通過連鎖反應把信號傳遞給其他酶。LKB1是一個由14個不同激酶成員組成的團隊的隊長。但是，自從LKB1首次被確定為肺癌中一個被破壞的主要基因以來，人們在這15多年來一直不清楚到底是哪一種激酶具體負責LKB1的抑癌功能。

2018年，Shaw實驗室解決了這個分子謎題的第一步，證實其14名成員中有2名(已知控制新陳代謝和生長的主要酶)對LKB1阻斷肺癌的作用並不像大多數科學家認為的那麼重要。這使得激酶的12名成員成為潛在的重要分子，但目前研究對這些酶幾乎一無所知。

解密12酶

「這就像一個癌症偵探案件。我們懷疑這12個激酶中的一個可能是LKB1抑制腫瘤作用的關鍵，但我們不確定是哪一個。」

為了弄清楚這個問題，研究小組使用CRISPR技術結合基因分析來滅活每一個可疑的激酶，一次滅活一個，然後綜合分析。研究人員觀察了非小細胞肺癌細胞培養液和非小細胞肺癌小鼠模型中，這種失活是如何影響腫瘤生長和發育的。

最終研究人員發現了兩種激酶：一種名為SIK1的激酶在阻止腫瘤形成方面效果最強。SIK1失活後，腫瘤生長增加；當一種相關的激酶SIK3也被滅活時，腫瘤生長得更加迅速。

雙料「MVP」

也就是說，總共14種激酶，SIK1和SIK3是其中的雙料「MVP」。研究人員進一步研究發現SIK1和SIK3對肺癌細胞的炎症反應具有特異性抑制作用。因此，當LKB1或SIK1和SIK3在腫瘤中發生突變時，會促使炎症增加，從而促進腫瘤生長。

與此相關的是，Salk實驗室的教授Marc Montminy最近與Shaw一起發表了一篇論文，確定了SIK1和SIK3「傳遞接力棒」的代謝開關，揭示了LKB1啟動接力賽的三個步驟。

結語

「通過從不同角度解決肺癌問題，我們現在已經確定了一條直接途徑，支持許多患者疾病的發展。自2006年我開始實驗以來，我們一直在研究這個項目，因此在這個非常明確肺癌組中，炎症是腫瘤形成的驅動力，這是令人難以置信和驚人的發現。這一發現凸顯了科學研究的本質——堅持與專註，因為有時候可能需要10年以上才能得到答案，」 Shaw說。

左起：Marc Montminy，LauraRodón和Reuben Shaw。圖片來源：Salk Institute

下一步，研究人員計划進一步研究這些激酶驅動的炎症開關如何觸發非小細胞肺癌的肺腫瘤生長。

End

參考資料：

[1] The CREB coactivator CRTC2 promotes oncogenesis in LKB1-mutant non–small cell lung cancer

[2] Two therapeutic targets identified for deadly lung cancer

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