家庭破裂竟會影響子女的遺傳基因！

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谷 君 說

人類的研究始終面臨著一種明顯反對的聲音：創傷可能會通過父母而不是表觀遺傳學所傳播的，比如，戰俘的經歷可能會讓這些退伍軍人成為貧困的父親，這或許會損傷其後代的生命，而且在童年時期挨餓或在大屠殺中倖存的父母身邊長大，這種心理影響就足以塑造一個孩子的行為。

家庭破裂竟會影響子女的遺傳基因？！

文/T.Shen

生活在巴基斯坦SOS兒童村孤兒院的孩子們往往人生有一個非常艱難的開始，許多孩子失去了父親，而在保守的巴基斯坦社會，這意味著這些孩子們也失去了他們的母親，貧困的寡婦為了找到足夠的工作來養家糊口而苦苦掙扎著，這時候其可能不得不放棄自己的孩子。

位於巴基斯坦木爾坦、拉合爾和伊斯蘭堡的孤兒院能為這些孩子提供住所和醫療服務，並將他們送到當地學校，同時這些孤兒院試圖給孩子們提供「最好的支持」， 來自蘇黎世大學的研究者Ali Jawaid表示，儘管如此，這些兒童仍然會經歷與創傷後應激障礙（PTSD）相似的癥狀，包括焦慮症和抑鬱症等。

除了這些心理負擔之外，研究者Jawaid還想知道孩子們所經歷的事情所引發的潛在隱藏後果，隨後他與孤兒院聯合開展了一項研究，用來探討父母分離所帶來的情感創傷引發孩子們機體微妙生物學變化的可能性，而且這種變化持續時間如此之久，是否會通過這些孩子們遺傳給自己將來的後代。

圖片來源：drscottsaunders.com

20年前提出這種想法可能會被嘲笑，但如今，一個人所經歷的事件會改變其孩子和孫子輩的細胞和行為這種假設已經被人們廣泛接受了；在動物機體中，暴露於壓力、寒冷或高脂肪飲食會誘發其後代機體中代謝特徵的改變，而且在對人類暴露於創傷狀況（包括大屠殺倖存者的孩子）的小型研究中，研究者也發現，這些孩子機體中存在微妙的生理學和健康狀況的改變。

如果我們的經歷會對孩子以及孩子的孩子產生影響，那麼這或許是一種強有力的證據來反對吸煙、乃至分裂家庭的移民政策等，華盛頓州立大學的研究者Michael Skinner表示，這真是可怕的事情，如果你的祖父母所接觸到的東西會改變你的患病風險，那麼我們今天所做的事情以及所抹去的事情或許正在影響我們的曾孫。

Skinner等人對動物研究表明，表觀基因組的改變（即影響基因表達的生物因子的漩渦）或許能夠傳承幾代人（Science, 24 January 2014p. 361），如果創傷能夠誘發人群出現諸如標貫基因組的改變，那麼這些改變或許能夠作為特殊的生物標誌物來幫助鑒別患精神疾病或其它健康問題高風險的人群，同時還能作為靶點幫助科學家們開發逆轉遺傳的特殊干預措施。

但證明不同於身體壓力的情感創傷可以傳遞給後代對於科學家們而言或許存在一定的挑戰，有些研究人員擔心這種想法所產生的危險後果，來自西奈山伊坎醫學院的研究者Rachel Yehuda通過對40名大屠殺中倖存的兒童進行研究發現，這些兒童機體中應激激素皮質醇的基線水平較低，而且存在特殊的DNA甲基化模式（標貫遺傳標誌物）。

在去年發表的一篇研究報告中，研究者認為，創傷導致遺傳性改變這種說法或許為時過早，而且媒體的大肆宣傳或許會引發人群中出現誤導，也就是說一代人遭受的創傷或許會永久性地傷害後代。

哥倫比亞大學的研究者Katherine Crocker表示，我們對初始結果進行了大量過度地解釋，公眾對於表觀遺傳學的看法可能永遠無法得到證實。

研究人員收集了來自巴基斯坦孤兒以及與父母同住的同學機體的血液和唾液樣本，他們希望能夠了解，失去親人和被迫分離的創傷是否會在細胞層面上留下一些可識別的痕迹，但要真正證明跨代遺傳，研究者還必須對這些孤兒進行多年的研究，直至其有了自己的孩子。

當研究者對許多組織進行研究後他們發現，表觀遺傳學是真實存在的，在諸如秀麗隱桿線蟲等簡單的生物中，研究人員發現，基因一旦通過改變其所產生的RNA來發生關閉的話，其就會在80代或更久的時間裡保持沉默。

一些例子就非常引人注目，當水蚤暴露在捕食者的氣味下時，其後代會長出尖尖的帶甲的頭部結構，當研究者對小鼠進行研究後，他們發現，當父母暴露於飲食改變、低溫或毒素的環境中時，其後代的行為就會發生改變，體重也會隨之而增加。

對人類進行的流行病學研究也揭示了類似的模式，最著名的例子之一就是荷蘭的饑荒冬季，這是一場在第二次世界大戰最後幾個月在荷蘭肆虐的饑荒，在糧食短缺期間，孕婦所生的孩子要比剛出生的同齡人死亡地更早，且患肥胖、糖尿病和精神分裂症的風險更高。

對其它群體進行的研究表明，那些在幼年甚至在母體內就餓死的父母的後代患心臟病的風險更高，去年一項歷史記錄顯示，作為戰俘的內戰士兵比其它退伍軍人的兒子更容易早逝。

但人類的研究始終面臨著一種明顯反對的聲音：創傷可能會通過父母而不是表觀遺傳學所傳播的，比如，戰俘的經歷可能會讓這些退伍軍人成為貧困的父親，這或許會損傷其後代的生命，而且在童年時期挨餓或在大屠殺中倖存的父母身邊長大，這種心理影響就足以塑造一個孩子的行為，如果要回答這些問題，研究者就需要對小鼠模型進行研究才能夠解答了。

來自蘇黎世聯邦理工學院的研究者Isabelle Mansuy從2001年就設計了一種小鼠干預方法，其能重現童年創傷的某些方面，研究者以一種不可預測的時間間隔將鼠媽媽和幼崽分開，並通過將鼠媽媽置於試管中或扔進水中來干擾其養育過程，這對於小鼠而言是一種有壓力的經歷，當鼠媽媽回到籠子與其幼崽在一起時，其就會經常忽略幼崽，這無意中就會加重對後代的分離壓力。

研究者表示，小鼠的遭遇似乎是存在某種目的的，而我們正在應用一種受人類狀況所啟發的案例，這樣做或許能夠更好地了解兒童的健康。

研究者發現，壓力較大的小鼠幼崽成年後會表現出不同的行為，但讓他們驚訝的是，這種行為變化在後代的後代中仍然存在，最初研究人員認為這可能是幼鼠自身行為的結果，即幼鼠受到創傷可能會成為糟糕的父母，這與它們童年時所經歷的忽視如出一轍，因此，他們可能是在傳遞一種行為遺產（behavioral legacy），而這種行為遺產與解釋人類發現的這種現象的持久心理效應是一樣的。

隨後研究者Mansuy對雄性小鼠系進行研究，他們用受創傷的雄性小鼠培育出了沒有受到創傷原始的雌性小鼠，隨後將雄性小鼠從裝有雌性小鼠的籠子中取出來，以便其行為並不會影響後代的行為，當幼崽斷奶後，研究者將小鼠分為不同的小組進行飼養，防止幼崽強化彼此的行為。

研究者發現，壓力大的小鼠父親所生出的後代會表現出更多的冒險行為，比如其會探索懸掛在地面上平台的暴露區域，當這些小鼠掉入水中後，其會比對照組小鼠更早地放棄並停止游泳，而這也是小鼠表現出抑鬱症的一個指標。

圖片來源：iran-daily.com

研究者Mansuy希望後期能通過深入研究找到引發創傷的生物標誌物，許多早期哺乳動物表觀遺傳學研究都重點關注DNA的甲基化，即給DNA上標記能關閉基因表達的甲基化基團，但這些改變似乎不太可能被直接遺傳，在哺乳動物中，當精子和卵子結合在一起形成胚胎時，甲基化基本上都會消失。

Mansuy和其他研究人員仍然認為，甲基化似乎發揮了一些作用，隨後他們開始對一種名為小型非編碼RNAs（sncRNAs）進行研究，大多數的RNA能被DNA複製產生，隨後其會作為信使來指導細胞的核糖體產生特殊的蛋白質；但含有短鏈RNA的細胞並不會產生蛋白質，相反，這些非編碼RNAs會「背著」信使RNAs，干擾或放大其功能，從而產生更多或更少的特定蛋白質。

此外，研究者還認為，壓力還會影響sncRNAs以及多種其它生化改變，包括從皮質醇等激素水平升高到炎症等，研究者仍然集中對精子中的sncRNAs進行研究，新形成的精子在睾丸上方扭曲管中成熟的幾周內，sncRNAs特別容易受到壓力的影響，隨後當精子與卵子結合時，發生改變的sncRNAs就會就會在發育的最初階段修飾蛋白的產生，從而在數百萬分裂的細胞中產生一定效應。

來自馬里蘭大學的研究者Tracy Bale表示，當這些細胞形成受精卵時就會產生大量信號，如果父親機體中攜帶有對母親RNA產生影響的非編碼RNAs，這就會改變胚胎髮育的軌跡。

研究者Bale發現，創傷會改變精子中的sncRNAs，而且這種影響會傳遞給後代；當小鼠處於青春期時，研究者利用諸如狐狸的氣味、聲音和燈光干擾小鼠讓其感受到壓力，隨後研究者對小鼠精子和其後代機體中的sncRNAs進行檢查，他們發現了9種sncRNAs存在一定的差異，其中就包括一種能夠調節SIRT1的sncRNA，SIRT1是一種能影響機體代謝和細胞生長的基因。

隨後研究者製造出了具有類似變化的RNA分子，並將其注射到早期胚胎中，當這些胚胎髮育成年時，其就會攜帶與精子中類似的RNA改變；當第二代小鼠經歷了一段時間的壓力後，其體內的皮質酮水平會發生降低，如果進行了相同的RNA改變就會產生具有相同表型的後代。

研究者Mansuy表示，我們發現，當雄性小鼠在幼年時受到創傷時也會產生類似的RNA改變，其體內會有較高水平的sncRNAs，包括miR-375等，其在壓力反應中扮演著關鍵角色。

Mansuy確信這些分子的改變解釋了她所記錄的一些遺傳行為特徵，在一項實驗中，當將來自創傷男性精子中的RNA注射到未受創傷的父母的受精卵時，研究者在實驗小鼠機體中發現了同樣的行為變化。

如今研究人員已經掌握了在小鼠機體中得到的數據，研究者Mansuy一直在人類機體中尋找類似的表觀遺傳學變化，她對來自荷蘭士兵的血液進行了分析，這些血液是在2005-2008年間荷蘭士兵駐守在阿富汗之前和之後採集的，目前Mansuy正在與來自法國尼斯的臨床醫生合作分析2015年遭遇恐怖襲擊倖存者的血液樣本。

其它研究人員則在士兵血液中發現了sncRNAs的改變，比如，2017年，荷蘭的研究人員發現，暴露於戰鬥創傷的士兵在幾十個sncRNAs組中存在明顯差異，其中一些與PTSD直接相關，但研究者Mansuy並沒有在實驗室小鼠機體中發現相同類別的RNA改變，這或許因為來自士兵的樣本是多年前的，亦或者是因為小鼠與人類並不同，這或許就提示了小鼠模型的局限性，但研究者希望，這意味著表觀遺傳學的變化對於創傷的類型和發生時間是非常敏感的。

最近發表在bioRxiv上的一篇研究報告中，研究者Mansuy等人記錄了孤兒血液和唾液中脂肪酸水平的變化，這些變化能夠模擬創傷小鼠的變化及類似sncRNAs的改變，研究者認為，相似生物標誌物的存在或許就能夠表明，在小鼠和兒童經歷創傷後，或許存在相類似的通路。

來自塔夫茨大學的研究者Larry Feig在小鼠機體中也進行了相關研究，他們發現，小鼠的精子中也存在著特殊sncRNAs的改變，而且相比沒有壓力的父母所生的後代而言，這些小鼠更加焦慮且不愛交際。

2016年，研究者Mansuy發表相關證據指出，在豐富環境中受到創傷的小鼠並不會將創傷癥狀傳遞給後代，而相關證據較為有限，目前他們正在進行一項擴展實驗，結果表明，在分子水平上生活經歷能夠治癒創傷也會產生損害，而在適當的時候，環境的豐富最終或許能夠幫助糾正創傷所誘導的某些改變。

研究者指出，表觀遺傳學改變是可逆的，如果存在表觀遺傳變化的話，其就會對環境做出反應，十幾年前，研究者Feig通過對小鼠進行研究發現了類似的影響，這意味著，負面的環境影響或許是可逆的，後期研究人員還有很多工作去進行，研究人員相信，在小鼠中的研究或許能夠闡明人類情感創傷影響其後代生物學特性的機制。

參考資料：

[1]Andrew Curry. A painful legacy, Science 19 Jul 2019: Vol. 365, Issue 6450, pp. 212-215 DOI: 10.1126/science.365.6450.212

https://science.sciencemag.org/content/365/6450/212.full

[2]Jocelyn Kaiser. The Epigenetics Heretic, Science 24 Jan 2014: Vol. 343, Issue 6169, pp. 361-363 DOI: 10.1126/science.343.6169.361

https://science.sciencemag.org/content/343/6169/361.full

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