錯怪它了？導致帕金森病的蛋白，本可以是個好人

　　來源：學術經緯

　　帕金森病是一類影響廣泛的疾病，它會導致患者大腦中神經元的死亡，從而使得大腦里多巴胺的水平發生下降，出現一系列相應的癥狀。遺憾的是，我們目前擁有的藥物只能緩解患者的癥狀，無法逆轉神經元的死亡。甚至關於帕金森病的原因，我們都還沒有完全摸透。

　　本周，發表於Scientific Reports上的一項研究，為我們提供了新的思路。研究人員們發現，一類被普遍認為會殺死神經元，「導致」帕金森病的致病蛋白，實際功能居然能幫助神經元的生存。這個看似矛盾的發現，也引起了不少人的興趣。

　　這種致病蛋白叫做「α-突觸核蛋白」（α-synuclein）。它們會在神經元中發生積聚，形成叫做路易小體（Lewy bodies）的結構，且無法被細胞所降解破壞。目前的主流觀點認為，這些路易小體在眾多痴呆症（包括帕金森病）里扮演了重要作用。搞清它們的來龍去脈，就離搞清帕金森病的病因不遠了。

▲在小鼠帕金森病模型的神經元中，α-突觸核蛋白聚集成的路易小體（圖片來源：Oregon Health & Science University）

　　在這項研究中，科學家們決定搞明白一個問題：在神經元中，α-突觸核蛋白會出現在細胞核里。而在發病的神經元里，這些致病蛋白則會聚集在細胞核外的路易小體里。這究竟是為啥？

　　由於細胞核是DNA的所在地，他們首先猜想，這些蛋白可能與DNA的修復有關。果不其然，無論是在小鼠大腦，還是在人類細胞中，α-突觸核蛋白都與負責DNA修復的一些元件有著共同的定位，支持了這一猜測。

▲α-突觸核蛋白與不少負責DNA修復的元件有著共同的定位（圖片來源：參考資料[1]）

　　隨後，他們又在人類細胞中移除了α-突觸核蛋白，並觀察到這些細胞里出現了更多的DNA「雙鏈斷裂」，表明DNA修復受到了影響。無獨有偶，在小鼠大腦中，這一現象也得到了重複：敲除α-突觸核蛋白的小鼠，大腦神經元里同樣出現了DNA雙鏈斷裂的現象。而通過引入人源的α-突觸核蛋白，這一現象可以得到逆轉！

　　而使用熒光成像技術，研究人員們也證實，在小鼠神經元的DNA受損部位，α-突觸核蛋白會快速聚集。綜合以上這些數據來看，這支團隊總結認為，這類通常意義上的「致病蛋白」，其實正常的功能是在細胞核中協助修復雙鏈DNA。

▲在激光對DNA造成損傷後（紅色箭頭），α-突觸核蛋白快速移動到了DNA受損的部位

　　這樣一來，我們就對路易小體的作用有了全新的認識。本研究的負責人Vivek Unni教授指出，路易小體會將細胞核內的α-突觸核蛋白移到細胞質中，從而讓細胞修復DNA的功能大大受損。「失去這些功能，可能才是殺死神經元細胞的原因。」Unni教授說道。

　　在這項研究的官方新聞稿中，有著一個很形象的比方：α-突觸核蛋白就像是工廠里的工人。這些蛋白在路易小體中聚集，就好比是這些工人在上班時間離開工廠，聚在一起喝咖啡。而工廠里的機器在無人看管的情況下依舊在運作，這就會導致問題。

　　「這是人們首次發現它還有DNA修復的功能，」Unni教授補充道：「這對細胞生存有著重要的作用。而在帕金森病中，這一功能似乎是失去了。」

　　通過這一研究，科學家們期待能夠為治療帕金森病提供新的思路。或許阻止α-突觸核蛋白離開細胞核形成路易小體，或是重新在細胞核中引入正常的α-突觸核蛋白，有望能改善患者的病情。

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