《自然》：拿走腫瘤的「蛋」！科學家發現，低蛋氨酸飲食可抑制小鼠腫瘤，增強放化療效果，在人體內也有相似的代謝影響丨科學大發現

雖說網上流傳的種種抗癌飲食大多是偽科學，但一些腫瘤，比如結直腸癌，確實跟飲食有很大關係。而一些特定的飲食，像生酮飲食、低蛋白飲食等等，也可能對腫瘤的治療有一定的幫助。

不久前，奇點糕介紹了腫瘤幹細胞對蛋氨酸的需求。或許，限制飲食中的蛋氨酸也能起到抗癌的效果。

近日，杜克大學的高霞和Jason Locasale等研究證實，限制蛋氨酸的飲食可以改變小鼠代謝，抑制小鼠腫瘤生長，還能與放療和5-氟尿嘧啶的化療產生協同作用，增強放化療效果。而且，人類在低蛋氨酸飲食下也可產生相似的代謝變化，低蛋氨酸飲食也可以很容易的通過純素食或者部分地中海飲食實現。這一研究發表在Nature上[1]。

蛋氨酸

（來自feednavigator.com）

蛋氨酸也叫甲硫氨酸，是人體的一種必需氨基酸，必須要從食物中獲得。除了參與蛋白質的合成，蛋氨酸還是一碳代謝中十分關鍵的一環，核苷酸等等的甲基化離不了它[2]，十分需要甲基化的腫瘤自然也不能缺了蛋氨酸。

而且，血液中的蛋氨酸水平與飲食關係很大[3]，可以比較容易的通過飲食控制。低蛋氨酸的飲食還顯示出具有改善代謝健康[4,5]，延長壽命[6]的作用。

或許，控制飲食中蛋氨酸的攝入，會有助於對癌症的控制和治療！

富含蛋氨酸的食物

（來自stylishwalks.com）

研究人員在小鼠中進行了試驗。他們專門配製了低蛋氨酸的鼠糧，含有0.12%的蛋氨酸，大約是正常鼠糧的14%。吃了2天的低蛋氨酸鼠糧後，小鼠體內蛋氨酸相關代謝物水平明顯下降，並在低蛋氨酸飲食期間保持穩定。

在植入了結直腸癌的小鼠中，研究人員發現，吃低蛋氨酸鼠糧的小鼠身上的腫瘤生長被抑制了。而且，這些小鼠肝臟、血液和腫瘤中，蛋氨酸相關的代謝物水平都出現了變化，同時限制了蛋氨酸攝入後小鼠的攝食量沒什麼變化。

低蛋氨酸飲食對腫瘤的抑制不是因為熱量攝入減少，至少部分是低蛋氨酸循環水平的功勞！

蛋氨酸相關代謝通路

常用的腫瘤治療方法中，5-氟尿嘧啶（5-FU）和放療也都和單碳代謝有關，或許它們可以和限制蛋氨酸飲食產生協同作用。

研究人員給小鼠注射了極低劑量的5-FU，不足以對腫瘤生長產生影響。不過加上了低蛋氨酸飲食後，小鼠身上的腫瘤被明顯抑制了。

在肝臟、血液和腫瘤中，5-FU和低蛋氨酸飲食的聯合治療對各種代謝物產生了廣泛的影響，尤其是核苷酸代謝和氧化還原狀態。其中，肝臟里各種代謝物的變化和血液里的變化高度相關，但腫瘤中代謝物的變化就要複雜多了。

低蛋氨酸飲食聯合5-FU的治療可能對腫瘤有著獨特的影響。

進一步研究發現，補充核苷酸或者抗氧化劑N-乙醯半胱氨酸（NAC），可以部分的解除低蛋氨酸飲食聯合5-FU對腫瘤的抑制作用。同位素示蹤試驗也證實，低蛋氨酸飲食增強了5-FU對核苷酸代謝的干擾。

低蛋氨酸飲食聯合5-FU顯著延緩了腫瘤的生長

而對於另一種本來耐受輻射的軟組織肉瘤，低蛋氨酸飲食也大大增加了腫瘤對放療的敏感性，讓腫瘤長大3倍所需的時間延長了52%，與放療增敏劑的效果相當。這也與低蛋氨酸飲食造成的核苷酸代謝和氧化還原紊亂有關。

小鼠試驗畢竟是小鼠，和人體還是有著一定的差距。接下來，研究人員又在6位健康的志願者上進行了試驗，觀察了低蛋氨酸飲食對他們的影響。

這6位志願者吃了3周的低蛋氨酸飲食，平均每天每kg體重攝入2.92mg的蛋氨酸，相比日常攝入量減少了83.3%。

低蛋氨酸飲食下，志願者們血液中的蛋氨酸水平降低，蛋氨酸相關代謝、核苷酸代謝、三羧酸循環、氨基酸代謝都有所改變，尤其是全身出現了抗氧化劑NAC和谷胱甘肽水平的下降，與小鼠中的情況十分相似。

低蛋氨酸飲食對主要代謝物的影響

相比於會對人體產生明顯傷害的無蛋氨酸飲食[8]，這樣的低蛋氨酸飲食的耐受性無疑好了很多。而且，每天每kg體重2.92mg的限制，可以很容易的通過純素食或者一些地中海飲食食譜達到，可以說是十分的方便了。

論文通訊作者Locasale表示：「這是一個非常令人興奮的領域…我們看到飲食對人類健康有著巨大的影響。」他希望在將來，醫生可以讓腫瘤患者遵循特定飲食建議來輔助腫瘤的治療。

編輯神叨叨

這個研究在人體上只檢測了低蛋氨酸飲食對代謝的影響，還沒有證明低蛋氨酸飲食能輔助癌症患者的治療。進一步的臨床試驗結果出來前，並不建議癌症患者使用低蛋氨酸飲食來輔助放化療。

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參考文獻：

1. GAO X, SANDERSON S M, DAI Z, et al. Dietary methionine influences therapy in mouse cancer models and alters human metabolism[J]. Nature, 2019.

2. Gao X, Reid M A, Kong M, et al. Metabolic interactions with cancer epigenetics[J]. Molecular aspects of medicine, 2017, 54: 50-57.

3. Mentch S J, Mehrmohamadi M, Huang L, et al. Histone methylation dynamics and gene regulation occur through the sensing of one-carbon metabolism[J]. Cell metabolism, 2015, 22(5): 861-873.

4. Malloy V L, Perrone C E, Mattocks D A L, et al. Methionine restriction prevents the progression of hepatic steatosis in leptin-deficient obese mice[J]. Metabolism, 2013, 62(11): 1651-1661.

5. Malloy V L, Krajcik R A, Bailey S J, et al. Methionine restriction decreases visceral fat mass and preserves insulin action in aging male Fischer 344 rats independent of energy restriction[J]. Aging cell, 2006, 5(4): 305-314.

6. Orentreich N, Matias J R, DeFelice A, et al. Low methionine ingestion by rats extends life span[J]. The Journal of nutrition, 1993, 123(2): 269-274.

7. Moding E J, Castle K D, Perez B A, et al. Tumor cells, but not endothelial cells, mediate eradication of primary sarcomas by stereotactic body radiation therapy[J]. Science translational medicine, 2015, 7(278): 278ra34-278ra34.

8. Durando X, Thivat E, Farges M C, et al. Optimal methionine-free diet duration for nitrourea treatment: a Phase I clinical trial[J]. Nutrition and cancer, 2007, 60(1): 23-30.

本文作者 | 孔劭凡

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