10225例癌症患者大樣本揭示：抑癌基因TP53突變影響癌症治療和預後

健康 08-03

在諸多與癌症相關的基因里，TP53是目前研究得最為透徹的基因之一，以抑癌作用而聞名。它就像一個「哨兵」一樣監控細胞內的異常活動，感知細胞的壓力或損傷，並相應地阻止異常細胞分裂或令異常細胞「自刎」，從而阻止受損細胞繁殖。而TP53編碼的p53蛋白具有抑癌作用，被譽為「人類基因組的守護者」。

當TP53這樣重要的角色發生突變時，除了一個重要的細胞安全機制失守外，還會促進癌症的發生。了解其突變的過程對於阻止癌症的發生以及開發更有效的治療手段都有著非常重要的意義。

近日，美國貝勒醫學院發表在《Cell Reports》雜誌上的一項研究，揭示了TP53基因是如何發生突變的，以及這些突變對臨床前景診斷的作用。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.07.001

超大樣本量

貝勒醫學院的分子病毒學及微生物學教授Larry Donehower領導的研究小組研究了來自癌症基因圖譜（TCGA）報告的32種不同癌症的10,225名患者樣本，並將它們與巴黎索邦大學的分子生物學教授Thierry Soussi過去三十多年收集、構建的突變資料庫中的另外80,000個突變進行對比分析。

研究小組發現，在所有被研究的癌症類型中，生存率比較低的癌症患者中TP53突變更為頻繁。但研究人員也找到了一種更準確預測預後的方法。

Donehower教授說：「我們在突變的TP53腫瘤中發現了四個上調基因，它們的表達與患者的預後有關。如果這四種基因的表達水平很高，那麼患者預後有可能更差；相反，如果患者的這些基因表達非常低，患者就有可能活得更長，預後也更好。通過這些基因的表達能夠讓醫生更好的了解患者的未來，而不僅僅是參考患者的TP53是否突變。」

91%的缺失模式

在染色體水平上，研究小組發現TP53基因丟失有一個明顯的模式。超過91%的TP53突變型癌症表現出第二等位基因突變丟失，該種丟失是由於突變、染色體缺失或基因複製造成的。不過，基因複製的發生率比以前認為的要高得多。

研究還表明，TP53突變與基因組不穩定性密切相關，提示正常蛋白在監測染色體完整性方面的作用。在大多數TP53突變型腫瘤中，癌基因擴增增加以及抑癌基因深度缺失。TP53突變的腫瘤在RNA、miRNA和蛋白表達模式上與非突變的腫瘤不同，突變的TP53腫瘤表現為細胞周期進展基因和蛋白的表達增強。另外，突變的TP53RNA表達特徵與11種癌症類型的存活率降低有顯著相關性。因此，TP53突變對腫瘤細胞基因組結構、表達和臨床前景具有深遠的影響。

結語

雖然關於TP53的研究有很多，但這是第一次使用五種不同的數據收集方法來檢測如此大量的腫瘤和癌症類型。Donehower表示，這項研究的規模使他的團隊能夠注意到大樣本帶來的模式和相關性，而在較小的樣本中可能並不明顯。