一份痛苦的遺產：人們的精神創傷會不會從生物層面影響子孫後代？

人們的精神創傷會不會從生物層面影響子孫後代？老鼠實驗或許會給我們一些提示。
原文作者：Andrew Curry
原文地址：https://science.sciencemag.org/content/365/6450/212
所在期刊：Science Vol 365 Issue 6450, 211-215
譯者：二七八，一個假藝術生(https://www.douban.com/people/jfufufj/)

譯者前言： 可能是因為在該領域的研究太過前沿，論文都還沒有寫成，所以文章中幾乎沒有出現引用，有的研究提到了研究地點和研究者的名字，而有的則連實驗者的名字都沒有。而文中提到的實驗似乎有著許多實驗之外的可變因素，但因為沒有引用則很難查證到底是文章不嚴謹還是實驗不嚴謹。所以譯者在這裡建議大家抱著懷疑態度閱讀這篇文章。

(所以歡迎指出文中的任何錯誤，我會立刻修改，謝謝！)

太長不讀：
基因科學家們通過實驗，在老鼠身上發現精神上的創傷會在基因遺傳層面產生改變，從而改變後代的身體和行為。多個實驗表明，若老鼠的父輩或祖輩父母有著精神創傷的經歷，則這些老鼠有著更高的抑鬱水平，並且更易肥胖，而這一影響可能會遺傳六代以上。雖然科學家們認為，這有可能是由於老鼠父母經歷過創傷後，自身行為的改變致使小鼠的幼年生活環境變差而導致的。但後續的實驗證明，在排除了這一可能性後，小鼠的基因與行為依然受到了父輩經歷的影響。通過對人類孤兒的觀察，科學家們推斷這種遺傳改變也會在人類身上產生。但這種改變是可逆的，實驗表明，通過豐富老鼠的生活環境，精神創傷所造成的影響便不會遺傳下去。

原文翻譯：
對於生活在巴基斯坦SOS孤兒院的孩子們來講，他們的人生有一個艱難的開始。他們中的很多人都失去了父親，在一個保守的巴基斯坦社會裡，這意味著很有可能同時失去母親。因為當失去了父親的支持，單親媽媽很難找到可以維持家庭的工作，所以她們只好放棄自己的孩子。

在巴基斯坦的一些城市如木爾坦、拉合爾和伊斯蘭堡，會給孤兒們提供庇護和醫療，並把孩子們送到當地的學校，以圖為孩子們「提供儘可能最好的支持「。在蘇黎世大學的神經科學家Ali Jawaid如此說到。「但儘管如此，這些孩子們依然會經歷焦慮和抑鬱在，這是創傷後壓力心理障礙症(post-traumatic stress disorder, PTSD)的表現。」

這些孩子們的經歷除了會帶來心理層面的負擔，還會有其他潛在隱藏的的後果嗎？Jawaid對此很好奇。為此，他從孤兒院入手，開始研究一個令人不安的可能性：與父母分離給孩子所帶來的精神創傷會引起生物層面的微妙改變，而這個改變會持續影響他們的子孫後代。

這個觀點如果在20年前提出，肯定會被笑掉大牙。但如今，一個人的經歷會改變他子孫的細胞與行為的假說已被廣泛接受。事實證明，動物若經歷壓力、寒冷或高脂肪飲食，會使得後代的新陳代謝系統發生改變。並且一小部分研究發現，當人類經歷精神創傷後，他們後代的健康會發生微妙的改變，如大屠殺倖存者的孩子們。

這個發現有著意義深遠的含義。若我們的人生經歷會對我們的孩子，以及孩子的孩子產生影響，那麼小到抽煙，大到致使孩子與父母分離的移民政策①，將會面對一個有力的反對論據。「這是非常可怕的，如果我們祖輩的經歷會改變我們得病的幾率，那如今我們本以為會被時間抹去痕迹的行為，實際上正在影響著我們的重重重孫子。「Michael Skinner，一位華盛頓大學的生物學家如此表示。

Skinner的動物研究表明，表觀基因組(epigenome)的改變，可以傳遞許多代(Science, 24 January 2014, p. 361)。若精神創傷會引起人的表觀基因組改變，那麼這種變化就可以當作生物標記去識別哪些人更容易得精神疾病或其他的健康問題，並且對此進行干預，從而終止這種遺傳。

但是，精神創傷和身體層面的壓力(physical stress)是有區別的，想要證明前者會遺傳是一種挑戰。「困難……在於區分哪些是通過社會層面遺傳，哪些不是，而社會遺傳的影響一定是很大的。」 蘇黎世聯邦理工學院的神經科學家Johannes Bohacek表示，「對人類的審判還沒結束。」

神經科學領域中的許多知名人士擔心這種觀點可能帶來的危險後果。來自西奈山伊坎醫學院的Rachel Yehuda在研究過40名從大屠殺中倖存的孩子後，她發現這些孩子的壓力荷爾蒙——皮質醇(stress hormone cortisol)的基線水平(baseline level)更低，她還發現這些孩子有著不同的DNA甲基化(methylation)圖案——一個表觀基因的標誌。但是，她在去年的一篇論文表示，對於精神創傷是否會影響遺傳這件事下結論還為時尚早，而媒體的瘋狂誤導，會讓大眾陷入絕望。

「對當下的實驗結果的過度解讀實在太多了。」哥倫比亞大學，研究蟋蟀非基因遺傳的生物學家Katherine Crocker對此表示：「目前大眾對錶觀基因的看法可能永遠無法被證實。」

為調查，Jawaid正在提取巴基斯坦孤兒以及他們那些有父母的同學的的血液和唾液樣本。作為Isabelle Mansuy實驗室的研究者之一，他希望搞清楚被迫與父母分離所帶來的精神創傷是否會在細胞層面留下痕迹。但是想要證明這一點，他必須要等很多年，等到這些孤兒有了自己的孩子才行。因此，Mansuy開始從老鼠身上著手研究。

就在最近的某天下午，Mansuy在自己位於UZH的實驗室，她穿上了全新的實驗室大衣和乾淨的藍靴子，輕輕地推開了一間昏暗房間的門。隨後一股溫暖的空氣吹了出來，這股空氣聞著像狗的咀嚼物。「我們讓整個房間保持昏暗，以便我們在做實驗時保持它們(實驗鼠)的生物鐘，」Mansuy用平靜的聲音說道：「這是我們的第三十一實驗組。」

Mansuy認為，並不是所有的遺傳特徵都根植在DNA里，而這一觀點要追溯到50多年前的一個有趣的發現。人們發現，有著相同DNA的玉米，卻可以有著不同的特徵，比如玉米粒的顏色，而這一不同可以延續好幾百代。這一發現在一開始飽受爭議。在基因學家看來，這簡直就是反達爾文主義的復活。

但許多生物實驗表明，表觀基因遺傳是真的。在一些結構簡單的生物當中，如秀麗隱桿線蟲，研究者發現，一但改變基因所產生的RNA，它就會關閉並沉默80代以上。而有的例子則更具戲劇性：將水蚤放置在充滿獵食者氣味的環境當中後，它們的後代會長出有刺殼的腦袋。而在老鼠的實驗當中，Skinner與其他實驗者們發現，當改變老鼠的飲食，將它們放在低溫環境或有毒環境中後，它們產出的後代的行為以及重量產生了不同。

在流行病學當中，一些對人的研究發現了相似的結果。其中最有名的研究來自於荷蘭冬季大饑荒，這是一場發生在二戰末期的饑荒。如果孩子們的媽媽在大饑荒期間懷上了他們，那麼他們可能比同齡人死的更早，並且更有可能患上肥胖症和精神分裂症。一些其他的研究表示，有的孩子的父母有著饑荒的經歷，哪怕這種經歷是在是在子宮裡，也會使他們更容易得心臟病。而歷史紀錄的統計顯示，那些在戰爭監獄裡服過邢的內戰士兵的兒子們，比起那些父親沒有蹲過監獄的人來說，死得更早。

但是，這些研究存在著一個明顯的反對理由：這些不同是由父母的教育所致，而非表觀基因遺傳。比如說，在戰爭監獄的經歷，讓這些士兵變成了壞父親，致使他們兒子的生活遭受不幸。而與經歷過饑荒的父母一起成長，本身就足以影響一個孩子的行為。為了回答這個反對理由，我們就要用老鼠來做實驗。

從2001年開始，Mansuy開始著手設計一項重現幼年精神創傷的實驗。她不定期地將老鼠媽媽和老鼠寶寶分離，為了進一步的模擬精神創傷，她還將鼠媽媽監禁在管道里或者丟進水裡，對於老鼠來說，這都會產生極大的精神壓力，而鼠媽媽和她們的孩子團圓後，因為那些可怕的經歷，讓它們發了瘋且無暇照顧它們的孩子。Mansuy表示這些老鼠所經受的折磨是有意義的。「我們這麼做是為了模仿人類的苦難經歷，加深在這個問題上的理解，讓我們的孩子更好的成長。」

意料之內的是，這些小老鼠長大後，行為發生了改變。但出乎Mansuy意料的是，這種行為的改變會在它們後代以及後代的後代身上延續。最開始，她以為這可能依然是通過行為影響的方式遺傳的。小時候經歷精神創傷的老鼠，長大後成了壞父母，將它們的創傷傳遞至了下一代。在人類的案例中，也可以如此解釋。

為了排除這種可能性。Mansuy將目光移至到了公鼠身上。她將有著精神創傷經歷的公鼠與正常的母鼠配種，然後將公鼠從母屬的籠子里移除，以免公鼠的行為影響到它的後代，為了不讓它們的垃圾兄弟(litter mates)互相影響對方，她將斷奶後的小鼠和其他小鼠混在一起成長。

Mansuy的實驗室反覆重複了這一實驗，有時她會讓這些老鼠繁衍六代以上。「立竿見影，」她拿著實驗報告說：「我們發現(在這些後代當中)許多癥狀是和那些自己分離的動物一樣。「那些有著精神創傷經歷的父親的老鼠們，展示了更多的冒險行為，比如探索那些明顯是懸崖的區域。而將它們在溺水時，會比控制組的老鼠更早的放棄掙扎，這是抑鬱行為的表現。
「Mansuy絕對是個先驅者，「哥本哈根大學的分子生物學家Romain Barrès如此表示。其他的研究者，也進行了類似的實驗，如改變公鼠的飲食結構或者讓公鼠大量接觸尼古丁，並觀察它們新陳代謝的變化和歷代後代的行為變化。

「你要是問『父母的人生經歷是否會影響後代的發展？』那麼答案是肯定的」，麥吉爾大學的表觀基因研究者Michael Meaney如此表示，他的研究表明，母親照顧方式的不同，會在表觀基因層面影響大腦的發展：「Isabelle和其他人的記錄了顯示了精神創傷的經歷會在多大的程度上會遺傳，但關鍵問題在於它是如何遺傳的。」

在Mansuy辦公室走廊的盡頭，三個巨大的冰箱裝滿了老鼠的血液、肝臟、乳汁、微生物和其他身體組織的樣本。這些保存在-80°的樣本是這十年多來的實驗數據。Mansuy估計，這些行為數據和身體組織數據是從上千隻老鼠身上收集的。她希望，精神創傷的生物標誌就隱藏在這些冰箱當中等待被發現。許多早期的哺乳動物的表觀基因實驗都聚焦在DNA的甲基化作用上，認為是DNA和甲基化群(methyl groups)關閉了基因。但這些改變似乎是被直接遺傳的：因為在哺乳動物中，當卵子和精子結合形成胚胎後，大部分甲基化作用就被去除了。

Mansuy和其他人仍認為甲基化作用在這當中扮演了某種角色。但他們同樣在將包含許多信息的分子歸零，這些分子被稱作小非編碼RNAs，也就是sncRNAs。大部分RNA是從DNA中複製的，它們扮演著信息傳遞者的角色，指導細胞的核糖體去生成特定的蛋白質。但是細胞又包含一股不生產蛋白質的RNA。這些非編碼RNAs會騎在那些扮演著信息傳遞者的RNAs身上，影響或者放大它們的作用，因此產生更多或更少的蛋白質。

Mansuy和其他研究者認為，壓力既會影響sncRNAs，還會在生物化學層面產生改變，從更高等的皮質醇到炎症。他們的研究聚焦在精子中的RNA上，當這些精子在睾丸扭曲的管道中生成時，面對壓力帶來的改變，是特別脆弱的。而後，當這些精子與卵子結合後，被改變的sncRNAs可以在胚胎髮育的早期改變其蛋白質的產生，而這種改變會漣漪般的影響百萬計的細胞分裂活動。「影響的信號(Hosts of signals)會在細胞成為受精卵時產生，「馬里蘭大學的表觀基因學家Tracy Bale表示：」如果爸爸攜帶的小非編碼RNAs對媽媽的RNAs有影響，那麼這將改變胎兒發育的軌跡。

Bale發現的證據表明，精神創傷會影響精子中的sncRNAs，而這一影響會在後代中傳遞。她通過狐狸的氣味、噪音和強光來折磨正處青春期的小鼠。而後檢測他們精子里和它後代的sncRNAs。從中，她發現了九種不同的sncRNAs發生了改變，其中包括會影響新陳代謝與細胞生長的SIRT1。

之後她又製造了一些RNA分子，這些分子與上述分子相同，並將它們注入早期胚胎中。當這些胚胎長大成鼠後，它們的RNA有著同樣的改變。而這些老虎的後代在壓抑的狹窄管道中待一陣子的話，就會有著更低的腎上腺酮，而這相當於人類體內的皮質醇。「如果你有著同樣的RNA變化，那你會生出有著和你一樣的顯性特徵的後代。」Bale說到。

在幼年經歷創傷的公鼠身上，Manuy發現了類似的RNA變化。它們身上中一些sncRNAs有著更高的水平，這其中就包括miR-375，它負責調控壓力反應。Mansuy認為這些分子層面的變化正是她之前所觀察到的性格遺傳的起因。在一項實驗中，她的團隊將受過精神創傷的公鼠的精子注入正常公母鼠的所產的受精卵當中，而後也在出生的小鼠身上發現了行為的改變。
儘管在老鼠的實驗當中，我們可明顯辨認出其中的因果關係——RNA層面的變化引起了行為和生理層面的變化，但想要在人類身上證明這一點，卻是極難的。「這5年我們走了很遠的路，」Bale說：「但我們還是不知道同樣的結論是否在人身上也適用，因為我們沒有一個可控環境(譯註：就是無法合理合法的折磨人)。

但畢竟手上有著老鼠的數據，Mansuy沒有放棄尋找人類表觀基因變化的證據。她隨後採集並分析了在2005至2008年期間駐紮在阿富汗的荷蘭士兵的血液樣本，這些樣本分別是在他們駐紮前和歸國後採集的。而她正和來自法國尼斯的臨床醫生一起，化驗2015年恐怖襲擊倖存者的血液樣本。

研究者發現從這些士兵的血液樣本中發現了sncRNAs的變化。比如說，在2017年，荷蘭研究者表明那些經歷過戰鬥精神創傷的士兵有著多種明顯不同的sncRNA群，其中的一些與創傷後壓力心理障礙症(post-traumatic stress disorder，PTSD)有關。但Mansuy卻在實驗室里的老鼠身上找不到相同的變化。這可能是因為這些士兵的樣本已經放了好幾年，又或許是人和老鼠本身就是不一樣的——老鼠實驗的局限性在此顯示了出來。但Manusy依舊希望這類精神創傷在發生時，會帶來表觀基因的變化。老鼠實驗永遠不能完全複製人類的痛苦，但她表示：「最好的辦法就是去選擇一群和實驗室里老鼠有著儘可能相同經歷的人去研究。」

這就是為什麼我們要研究巴基斯坦的孤兒們。這些孩子們有著和實驗室中老鼠相同的經歷，比如突然與他們的母親分離。
早期的發現令人振奮。「我們找到了與老鼠實驗相同的結論，」Jawid說。就在上個月，Mansuy和Jawaid共同在bioRxiv發表了一篇文檔，這篇文檔記錄了孤兒和受過精神創傷的老鼠的血液和唾液樣本有著相同的脂肪酸水平，並且sncRNA的變化也是一樣。「這些類似的生物標記表明，精神創傷會給這些孤兒們帶來類似於老鼠實驗中的後果。」Mansuy說。

塔夫茨大學的生物學家Larry Feig也進行了類似的實驗，他通過頻繁更換同籠老鼠的方式來給公鼠施加社交壓力。在這些公鼠的精子中，他也發現了sncRNA群的變化，並且它們的後代更容易焦慮更少地社交——儘管這種變化與Mansuy所發現的不同。

通過與精子庫合作，Feig隨後試圖在人類精子中尋找類似的sncRNAs變化。他同樣請求精子捐獻者去填一份有關幼年家庭經歷的問卷，問卷的內容和家暴與家庭功能失調有關。Feig發現，在這份調查問卷中得分越高的人，他們當中的精子就越可能與實驗室中老鼠的精子有著同樣的sncRNA變化。顯然，這份研究並沒有說服所有人。愛因斯坦醫學院的基因學家John Greally口頭表達了對這種觀點的批評，他指出這些研究當中的樣本過小，並且過度依賴對流行病的研究。就目前來講，他說：「老鼠實驗還有很長的一段路要走。「他表示他甚至還沒在老鼠身上看到確定性的實驗：「我希望看到我們勇敢地從初步研究邁入到確定性研究上，並且也要欣然接受這種理論並不成立的可能性。」

在Mansuy辦公室走廊的盡頭的一間黑屋子裡，就在老鼠繁殖區的外面，兩個籠子並排放著。其中一個是實驗室標配的老鼠箱，比鞋盒子大不了多少。大部分實驗室的老鼠，就在這充滿木頭碎屑的盒子當中度過了一生。

而在它的旁邊，一隻有著黑色毛髮，粉色尾巴的老鼠正在它雙層、配備著跑步輪和小型迷宮的老鼠「大別墅」中活蹦亂跳。這環境是設計來讓老鼠們持續玩耍和探索，刺激它們的感官和大腦(Science, 9 February 2018, p. 624)。

在2016年，Mansuy發布了一則實驗證據：當受過精神創傷的老鼠在這種活動豐富的環境下成長起來後，並沒有將他的精神創傷癥狀遺傳給下一代。儘管數據有限，但Mansuy表示他們會擴大在這方面的研究。這表明人生經歷對分子層面的影響既可以治癒也可以傷害。「通過在正確的時間節點體驗豐富生活的環境，最終將有助於矯正精神創傷所帶來的改變，」Mansuy說。

研究者表示，包括該研究以內的一系列研究表明，表觀基因的變化是可逆的，這有可能改變當前在這一問題上的「末日情緒」。「若表觀基因會受環境影響，」做過類似實驗的Feig說：「這意味著負面的環境影響是也可逆的。」

在公開演講和採訪當中，Mansuy說她並不會保證太多。儘管她對他的實驗數據很有信心，但她說，還有很多工作需要完成。「我並不認為這個領域前進的太快了，「Mansuy說：」我認為它前進的太慢了。「

注①：這裡的政策應該指的是近年來英國的難民政策。該政策規定只允許年齡較小的兒童與孩子入境避難，而將其父母留在難民營，使得許多家庭被迫分離。

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