重磅！PD-L1抗體驚現神奇抗癌機制！華人科學家發現，PD-L1抗體可以直接激活NK細胞抗癌，無需腫瘤表達PD-L1丨科學大發現

免疫檢查點抑製劑給腫瘤的治療帶來了革命性的變化，但其作用的機制似乎卻與我們預想的有點不太一樣。比如不久前，奇點糕就剛介紹過PD-1抗體激活的是腫瘤外的T細胞。

而作用在這一免疫抑制通路另一端的PD-L1抗體也有些未解之謎，比如它會對一些不表達PD-L1，似乎沒有相應治療靶點的腫瘤，意外的產生治療作用。

近日，美國希望之城國家醫療中心的Wenjuan Dong和Jianhua Yu等研究發現，被腫瘤激活的NK細胞會表達PD-L1，而PD-L1單抗atezolizumab可激活NK細胞上的PD-L1信號，進一步增強其抗腫瘤活性。該研究發表在Cancer Discovery上[1]。

通訊作者Jianhua Yu

抗PD-(L)1的免疫治療確實給腫瘤的治療帶來了革命性的變化，還獲得了2018年的諾貝爾獎，但卻有著有效率不高缺點，比如PD-L1抗體atezolizumab，在黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎細胞癌中的有效率，分別只有26%、21%和13%[2]。不過在一些沒有PD-L1表達的腫瘤中，atezolizumab卻依然抑制了腫瘤[2,3]。

按理說，atezolizumab是去阻斷腫瘤上的PD-L1對免疫細胞的抑制的，要是腫瘤本身就不表達PD-L1，atezolizumab自然也不可能通過封閉腫瘤PD-L1激活免疫細胞，它又會是怎麼起作用的呢？

PD-L1這個免疫分子，雖說時不時會被腫瘤劫持過去，但在正常的免疫調節中也是有著很重要的作用的[4]。或許是怕抗感染時被友軍誤傷，許多免疫細胞，比如NK細胞、T細胞、B細胞、巨噬細胞等等，都會低水平的表達PD-L1[5-9]。

其中，NK細胞上的PD-L1的作用，以及抗PD-L1治療會對NK細胞產生怎樣的影響還都不清楚。或許抗PD-L1治療對部分PD-L1陰性腫瘤有效的原因就在於此，Wenjuan Dong和Jianhua Yu等展開了研究。

這回的主角是NK細胞

（來自cellbiology.med.unsw.edu.au）

NK細胞不同於T細胞，不需要預先激活就可以發揮細胞毒性作用，幹掉腫瘤細胞。而且，NK細胞對於表面缺乏MHC I類分子的細胞特別敏感，而這正是不少腫瘤細胞降低自身抗原性，逃避免疫監視的手段之一。

研究人員從健康的志願者體內分離了NK細胞，將其與一種低表達PD-L1的白血病細胞共培養。接觸到腫瘤細胞後，這些NK細胞在2個小時內開始脫顆粒、分泌IFN-γ，對腫瘤細胞進行殺傷。而到了共培養16h時，NK細胞中PD-L1的表達升高了，最終大約14.2%~74.4%的NK細胞上有PD-L1的表達。

這些PD-L1陽性的NK細胞可不簡單，相比不表達PD-L1的NK細胞，它們體積更大，有更多的線粒體和脂質體，效應分子CD107a和IFN-γ的表達更多，而讓其回到骨髓的歸巢因子CXCR4表達減少。更為重要的是，這些PD-L1陽性的NK細胞，對腫瘤的抑制作用也更強。

與此相似，向NK細胞中轉入PD-L1也可以增加其效應分子的表達，而敲除PD-L1則會降低效應分子的表達。

經過刺激（右）的NK細胞表達PD-L1

在急性白血病患者體內，研究人員發現，大多也存在著PD-L1陽性的NK細胞。在77%的患者中，PD-L1陽性的NK細胞佔比超過40%。而且在兩周的標準化療後，獲得完全緩解的患者，其體內PD-L1陽性的NK細胞明顯多於沒有完全緩解的患者。

PD-L1陽性的NK細胞與患者的預後相關！

接下來就要看看PD-L1抗體atezolizumab會對這些表達PD-L1的NK細胞的影響了。為了徹底排除atezolizumab的其它作用途徑，研究人員敲除了所用的白血病細胞中的PD-L1基因。敲除後，這些白血病細胞依然可以誘導NK細胞表達PD-L1。

研究人員發現，在PD-L1抗體atezolizumab的作用下，那些經白血病細胞誘導，表達PD-L1的NK細胞上，PD-L1和各種效應分子的表達進一步增加，對白血病細胞的殺傷作用也更強了。

在移植了人NK細胞的白血病小鼠模型上，atezolizumab的治療也顯著提高了小鼠體內NK細胞中效應分子顆粒酶B、IFN-γ和CD107a的表達，顯著降低了小鼠的腫瘤負擔。

atezolizumab（AZ）提高了NK細胞中效應分子的表達

進一步研究發現，三種細胞因子，IL-12、IL-15和IL-18，聯合使用，也可激活NK細胞，增加NK細胞上PD-L1的表達。

而接種了人NK細胞和致死量白血病細胞的小鼠，在atezolizumab的治療下最多活16天，在三種細胞因子的治療下最多活21天，但如果聯合使用三種細胞因子和atezolizumab，直到40天後還有50%的小鼠存活。

3種細胞因子+atezolizumab大幅延長小鼠生存期

論文通訊作者Jianhua Yu表示：「我們為癌細胞不表達免疫檢查點配體時為何免疫檢查點抑製劑仍有效這一問題提供了一個科學解釋。對PD-L1表達的NK細胞使用檢查點抑製劑可以導致更強的抗癌活性，這為我們提供了另一種治療更多癌症的有效方法。」

除了NK細胞，研究人員還發現，CD8+ T細胞和B細胞，也會在腫瘤細胞的誘導下表達PD-L1，或許它們對PD-L1抗體也會有相似的反應。

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參考文獻：

1. Dong W, Wu X, Ma S, et al. The mechanism of anti-PD-L1 antibody efficacy against PD-L1 negative tumors identifies NK cells expressing PD-L1 as a cytolytic effector[J]. Cancer Discovery, 2019: CD-18-1259.

2. Herbst R S, Soria J C, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients[J]. Nature, 2014, 515(7528): 563.

3. Powles T, Eder J P, Fine G D, et al. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer[J]. Nature, 2014, 515(7528): 558.

4. KYTHREOTOU A, SIDDIQUE A, MAURI F A, et al. PD-L1[J]. J Clin Pathol, 2018, 71(3): 189-194.

5. Hartley G P, Chow L, Ammons D T, et al. Programmed cell death ligand 1 (PD-L1) signaling regulates macrophage proliferation and activation[J]. Cancer immunology research, 2018: canimm. 0537.2017.

6. Iraolagoitia X L R, Spallanzani R G, Torres N I, et al. NK cells restrain spontaneous antitumor CD8+ T cell priming through PD-1/PD-L1 interactions with dendritic cells[J]. The Journal of Immunology, 2016, 197(3): 953-961.

7. Latchman Y E, Liang S C, Wu Y, et al. PD-L1-deficient mice show that PD-L1 on T cells, antigen-presenting cells, and host tissues negatively regulates T cells[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2004, 101(29): 10691-10696.

8. Terme M, Ullrich E, Aymeric L, et al. Cancer-induced immunosuppression: IL-18–elicited immunoablative NK cells[J]. Cancer research, 2012, 72(11): 2757-2767.

9. Chen J, Jiang C C, Jin L, et al. Regulation of PD-L1: a novel role of pro-survival signalling in cancer[J]. Annals of oncology, 2015, 27(3): 409-416.

本文作者 | 孔劭凡

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