疑難病例?AIH、PBC、乾燥綜合征重疊合併原發性皮膚澱粉樣變性1例

一、病例介紹

患者女性，48 歲，因「發現肝功能異常6 年，雙下肢水腫1 個月余」於2014 年10月28 日入院。患者於2008 年體檢時發現肝功能異常，行肝臟穿刺活檢，病理診斷為「原發性膽汁性膽管炎- 自身免疫性肝炎（PBC-AIH）重疊綜合征」，後口服熊去氧膽酸治療。2012 年2 月因皮膚色素沉著、口乾、眼乾就診于吉林省中日聯誼醫院，診斷為「乾眼症」，同時行右脛前局部皮膚活檢，病理診斷為「皮膚澱粉樣變」。2012 年5 月就診於筆者所在醫院風濕科，考慮AIH診斷成立，給予甲潑尼龍片6mg/d 聯合硫唑嘌呤50mg/d 治療近3個月，其間多次複查肝功能各指標見好轉，後因體態改變停用，規律服用熊去氧膽酸至今（由250mg/d 漸增至1000mg/d），每3 個月複查肝功能一次，提示輕度異常。近1 個月因肝功能異常明顯伴雙下肢水腫再次入院。患者近2 年皮膚瘙癢，口乾、眼乾加重，進食哽噎感。否認其他用藥史、肝炎及其他肝病家族史，無煙酒史及藥物過敏史。

入院查體：皮膚色素沉著，雙脛前、上臂、腰背部明顯，典型損害為直徑1～3mm 的灰褐色丘疹，呈半球形，表面帶有鱗屑，頂端角化、粗糙，丘疹密集成片，未見明顯融合（圖5-1），雙下肢輕度水腫，其餘未見明顯陽性體征。

入院肝功能：AST 102U/L，ALT 71U/L，GGT 459U/L，ALP 340U/L，CHE 3368U/L，Alb 30.4g/L，Glob 49.1g/L，A/G 0.62，TBil78.1μmol/L，DBil 56.4μmol/L，IBil 21.7μmol/L，TG 2.16mmol/L。

免疫三項：IgG 28.60g/L，IgA 5.15g/L，IgM 3.58g/L。ANA 系列：抗乾燥綜合征A 抗體（抗SSA）陽性，抗核抗體（ANA）顆粒型1∶3200 陽性；抗線粒體M2 抗體（AMA-M 2）＞200RU/ml；自身免疫肝病IgG抗體：抗gp210抗體3 。ESR 101mm/h；類風濕因子、抗鏈球菌溶血素陰性；CRP 6.65mg/L；鐵代謝未見異常。

肝臟CT：肝硬化、脾大；考慮門靜脈高壓伴側支循環開放（門靜脈主幹14mm）。2008 年4 月4 日肝臟活檢：肝小葉結構基本存在，肝細胞灶狀壞死，重度界面炎，可見P-P及P-C橋接壞死，匯管區擴大，炎細胞浸潤，小膽管上皮破壞、增生，考慮AIH-PBC重疊綜合征（圖5-2）；

2012年4月6日皮膚活檢：皮膚澱粉樣變。2014年11月4日筆者所在醫院唇腺活檢：淋巴細胞浸潤，呈灶性分布，浸潤灶＞1個/4mm2，符合口腔乾燥症（圖5-3）。

2014年11月5日筆者所在醫院皮膚活檢：HE染色可見皮膚澱粉樣變性（圖5-4）。臨床診斷：AIH、PBC、乾燥綜合征三者重疊合併原發性皮膚澱粉樣變性，給予甲潑尼龍片8mg/d、硫唑嘌呤50mg/d，熊去氧膽酸750mg/d 治療1個月後，AST 55U/L，ALT 75U/L，GGT 400U/L，ALP 200U/L，DBil 40μmol/L，ESR 53mm/h，病情明顯好轉。

二、臨床診治思維過程

AIH-PBC 重疊綜合征目前尚無標準化的診斷標準，一般認為PBC或AIH成年患者中有8%～10%可表現為此種變異型。目前，「巴黎標準」常被用於診斷AIH-PBC變異型。但針對每種疾病，至少符合如下兩項及兩項以上條件方可診斷，診斷AIH： ALT≥5倍正常值上限（ULN）；血清IgG ≥ 2×ULN 或SMA陽性；肝活組織檢查顯示門管區周圍或小葉間隔中重度碎屑樣壞死伴淋巴細胞浸潤。診斷PBC： ALP≥2×ULN 或GGT≥5×ULN；抗線粒體抗體陽性；肝臟活檢顯示典型的膽管病變。依據上述標準，該患者診斷AIH-PBC重疊綜合征是成立的。

原發性皮膚澱粉樣變屬澱粉樣變性病的一型，系指澱粉樣蛋白沉積於正常的皮膚組織中、不累及其他器官的一種慢性皮膚病。本病病因尚不明，可能與遺傳和免疫有關。臨床以苔蘚樣型和斑疹型皮膚表現較常見。結合該患者皮膚表現及2次皮膚活檢組織病理學特徵，故可診斷為原發性皮膚澱粉樣變。乾燥綜合征是一種侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體，以淋巴細胞浸潤和特異性自身抗體（抗-SSA/SSB）為特徵的瀰漫性結締組織病。臨床上主要表現為乾燥性角結膜炎、口腔乾燥症，還可累及其他多個器官而出現複雜的臨床表現。本例患者有明顯的眼乾、口乾表現，既往曾診斷為「乾眼症」，此次入院血清抗-SSA 陽性，唇腺病理提示淋巴細胞浸潤灶＞1 個/4mm2，可確診為乾燥綜合征。儘管有乾燥綜合征合併澱粉樣變的報道，但比較罕見，此類患者可發現皮膚、腎臟、乳腺、舌等處澱粉樣物質沉積，其中以皮膚受累為主的局限性皮膚結節性澱粉樣變合併乾燥綜合征的發病率為25%。值得注意的是，乾燥綜合征患者罹患淋巴瘤的概率較正常人高，合併非霍奇金淋巴瘤的發病率為4.3%，對乾燥綜合征合併澱粉樣變患者是否會進展為淋巴瘤，仍需大規模的臨床研究。該患者目前未發現系統性澱粉樣變性的證據，需繼續隨訪。目前PBC的治療推薦以熊去氧膽酸（UDCA）為主，AIH治療以糖皮質激素和其他免疫抑製劑為主，對AIH-PBC重疊綜合征的治療目前還沒有成熟的經驗。一項系統評價證實，UDCA和糖皮質激素聯合應用是AIH-PBC重疊綜合征的最佳治療選擇。該患者所患上述4種疾病均為激素及免疫抑製劑治療適應證，因此在本次住院開始給予糖皮質激素和硫唑嘌呤聯合治療，同時予以UDCA治療，使臨床癥狀、肝功能生化及組織學改變均有所改善。但患者肝硬化已經發展至肝功能失代償期，預後差。

三、診療體會

AIH-PBC與乾燥綜合征三者重疊合併原發性皮膚澱粉樣變性目前尚無報道，但考慮到這種疾病病情複雜，診斷相對困難。因此，臨床醫生要及時發現、早期明確診斷，並給予合理治療。通過對該患者6 年的病史分析，發現其臨床表現序貫出現，自身免疫性疾病持續進展，由於AIH、PBC 和乾燥綜合征三者均屬於自身免疫性疾病，它們與原發性皮膚硬化症是否存在相關性，仍需進一步研究。因此在治療上仍需要綜合考慮，既有共性免疫抑制治療（糖皮質激素和硫唑嘌呤聯合），也有針對PBC的個性治療（UDCA治療）。

四、專家點評

這是關於「AIH、PBC、乾燥綜合征三者重疊合併原發性皮膚澱粉樣變性」的1例病例報告。該患者集多種疾病於一身，數年間幾乎同時發病，在多家醫院同時就診、同時治療，最終確診，實屬少見。病例報告中對患者各種疾病的癥狀體征、就診經過、檢查結果及治療過程描述清楚，診斷明確，尤其難能可貴的是還提供了多種組織病理活檢圖片等相關資料，包括肝臟、唇腺、皮膚等，是一份很好的病例報告，有重要的臨床參考和借鑒價值。當然，該病例中涉及的具體病種並不是罕見病。乾燥綜合征（SS）是一種侵犯外分泌腺體，尤以侵犯唾液腺和淚腺為主的慢性自身免疫性疾病。主要表現為口、眼乾燥，也可有多器官、多系統損害。受累器官中有大量淋巴細胞浸潤，血清中多種自身抗體陽性。常與其他風濕病或自身免疫性疾病重疊。因此，乾燥綜合征和AIH-PBC重疊綜合征共同存在的病例臨床並不罕見，或者說這些疾病其實是一種疾病的不同器官或系統受損的各自表現。因為乾燥綜合征患者多因癥狀輕微不就診，或僅在口腔科、眼科等專科就診，所以肝病專科較少見到這類患者，而AIH、PBC或二者重疊綜合征患者則不少見，提示肝病專科醫生在診斷AIH、PBC時應關注是否合併有乾燥綜合征，應做相應的輔助檢查。自身免疫性疾病的主要治療用藥是激素或聯合免疫抑製劑，需要早期和長期用藥。單純PBC早期用熊去氧膽酸治療效果良好，可以阻止病情進展。一旦發展為肝硬化，伴有膽紅素升高，則療效有限。該患者就是如此，雖經積極治療，仍有多項指標異常。原發性皮膚澱粉樣變又稱苔蘚樣和斑疹型澱粉樣變；屬澱粉樣變性病的一型，系指澱粉樣蛋白沉積於正常的皮膚組織中而不累及其他器官的一種慢性皮膚病。臨床並不少見，呈慢性經過，遷延多年，可自行消退，但仍可複發。該患者的自身免疫性疾病合併原發性皮膚澱粉樣變可能純屬巧合，並不存在必然的相關性。

作者：金晶蘭, 高潤平（吉林大學第一醫院肝膽胰內科）

點評者：萬謨彬（海軍軍醫大學附屬長海醫院）

來源：臨床肝膽病雜誌

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