《自然》子刊：HER2竟會抑制免疫系統！浙大科學家首次證實HER2會抑制抗腫瘤免疫通路，其抑製劑或是免疫治療藥物丨科學大發現

1987年，加州大學洛杉磯分校醫學院Dennis Slamon團隊發表在《科學》上的研究震動學界：在大約20%-30%的乳腺癌中，HER2這個蛋白的是正常細胞的100倍之多[1]。

現在我們已經知道HER2是個癌基因，它的致瘤機制是抑制凋亡，促進增殖；增加腫瘤細胞的侵襲性；促進腫瘤血管新生和淋巴管新生[2]。

Slamon教授肯定沒想到的是，這個HER2，它不僅僅是促進腫瘤生長這麼簡單，它還有隱藏的非常深的另一面，直到32年之後的今天才被發現：HER2還可以抑制抗腫瘤的免疫反應！

近日，浙江大學徐平龍教授團隊發現，HER2切斷了免疫系統對癌細胞產生的異常DNA的監測，強烈地抑制了一條重要免疫通路的激活[3]。

HER2不僅幫助腫瘤發展壯大，它還幫癌細胞擺平了免疫監視。難怪HER2陽性乳腺癌曾經那麼兇險。

這項重要的研究成果刊登在著名期刊《自然·細胞生物學》上，吳世英、張倩和張飛三位博士是並列第一作者。

論文截圖[3]

Slamon教授32年前的那個發現，催生了一系列抑制HER2活性的抗癌藥物。它們徹底改寫了乳腺癌治療史，讓HER2陽性乳腺癌從當時的預後最差，變成現在的預後最好。

HER2是ErbB家族受體的重要成員，排行老二，所以也叫ERBB2。這個家族的老大哥ERBB1也大名鼎鼎，它就是肺癌中常見的EGFR。此外還有ERBB3和ERBB4。

實際上，這四兄弟的正常激活是胚胎髮育所必需的，但是如果過度活躍了，就容易觸發癌症[4]。對於HER2而言，通常在轉移性乳腺癌，前列腺癌和卵巢癌中發生改變[5，6]。而且，HER2還有個特點是，它發揮作用主要是通過與三個兄弟形成二聚體[2]。

乳腺癌的發展過程

（DOI：10.1038/d41586-018-01634-w）

根據科學家對HER2促癌機制的理解，抑制HER2的抗癌療法，應該就是抑制腫瘤的生長。但是，科學家卻在一些研究中發現，HER2抑製劑，如曲妥珠單抗，可誘導強大的淋巴細胞腫瘤浸潤，而且它的療效在很大程度上取決於免疫調節[7]。

而且，越來越多的證據表明，先天免疫系統——特別是I型干擾素（IFN）和IFN刺激基因（ISGs）——參與到了HER2抑製劑的抗癌事業中[8，9]，中和IFN受體1（IFNAR1），甚至可以消除HER2單抗的抗癌效果[10，11]。

HER2和它的家人

（DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1432）

看到IFN和ISGs這倆傢伙，你們想到了啥？

有沒有想到監測遊離DNA片段的cGAS–STING通路。

主要從事核酸天然免疫識別和腫瘤免疫研究的徐教授團隊想到了。

cGAS–STING通路竟然與HER2有一腳？

這就有意思了。

圖：National Cancer Institute

話說回來，HER2的免疫抑製劑功能之所以等到今日才被發現，主要是因為cGAS-STING這條通路在2013年才被華人科學家陳志堅打通[12]。

說起cGAS-STING這條通路，那不得不誇一下。它主要負責監測細菌和病毒的入侵，以及人體的一些其他會產生遊離DNA片段的損傷等其他異常。發現異常之後，它就會促進IFN的產生，激活更廣泛的免疫系統。

我們都知道，癌細胞裡面其實是很混亂的，是個產生異常DNA片段的大戶，因此腫瘤也是實時處於cGAS-STING通路的監控之下的。而且，早就有研究表明，除了產生IFN和細胞因子之外，cGAS-STING通路還可以通過促進細胞衰老[13，14]和細胞死亡，在腫瘤微環境中增強抗腫瘤免疫活動[15，16]。

STING通路（DOI：10.1038/ni.3558）

那如何證明HER2確實抑制了免疫通路呢？

研究人員第一步是通過一個文庫，研究了HER2一家，看看究竟哪個能抑制STING信號通路。結果發現，只有HER2，尤其是HER2位於細胞內的那部分。其他的三兄弟都不太行，而且HER2對免疫的抑制還是劑量依賴性的。也就是說，HER2越多，這個抑制效果越強烈。

緊接著，研究人員分別用HER2抑製劑和基因敲除的方法，再次確認上述結果。不出意料，加入HER2抑製劑之後，細胞檢測DNA的能力增強了，而抑制HER2的其他兄弟們則沒有這個效果。如果是在HER2基因敲除的細胞里，加入HER2抑製劑就沒啥效果了。研究人員還在其他幾種癌細胞株中檢驗了這個發現。

上面這些證據足以說明，HER2是cGAS-STING通路的有效抑製劑啊。

只有HER2行[3]

那這個過程是如何發生的呢？

正常情況下，細胞在感知到遊離DNA之後，STING這個蛋白會在內質網上聚集，並轉移到高爾基體上，完成信號的傳遞。但是，研究人員發現HER2在細胞內的那部分會阻礙STING聚集。通過共聚焦顯微鏡，研究人員發現原本應該定居在細胞膜上的HER2跑到內質網上去了，而且在內質網區室內聚集，更奇怪的是HER2似乎跟STING在一起了。

根據上圖可以明顯看出，HER2異位了。而且HER2抑製劑可以阻止這個過程[3]

進一步分析發現，HER2在細胞內的那部分可以和STING的羧基端尾部相結合。它倆確實能互作。而，HER2抑製劑可以阻止這個過程。

巧的是，STING要傳遞信號的話，就需要自己的羧基端尾部與另一個叫做TBK1的重要蛋白結合。也就是說，HER2插足了STING和TBK1的好姻緣。

實際上，HER2為了和STING在一起，做出的努力遠不止這些。它還找來了自己的好夥伴AKT1，讓AKT1纏住TBK1，並通過特定位置的磷酸化抑制TBK1的活性。如此一來，STING自身被HER2纏住了，TBK1對它也沒了興趣，STING就完全沒有機會再和TBK1結合，並把抗癌信號傳遞出去了。

HER2為了保護癌細胞也真是拼了，連自己都能豁出去。

HER2抑制免疫系統的機制[3]

搞清楚這些機制之後，研究人員證實了HER2可以抑制免疫系統的抗病毒活性，保護癌細胞免遭STING引起的免疫抗腫瘤活性。此外，HER2還可以抑制細胞的衰老和死亡。

總的來說，HER2把cGAS-STING通路激發的免疫活性掐斷了。

HER2與腫瘤生長的關係[3]

如此看來，HER2抑製劑很有可能還是個免疫治療藥物。尤其是，它們或許能拯救cGAS-STING通路，激發廣泛的免疫激活。這就為HER2抑製劑聯合免疫檢查點抑製劑，治療乳腺癌奠定了理論基礎。

希望中國科學家的這個研究能給HER2乳腺癌患者帶來更好的療法。

編輯神叨叨

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參考資料：

[1].Slamon D J, Clark G M, Wong S G, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene[J]. science, 1987, 235(4785): 177-182.

[2].Moasser M M. The oncogene HER2: its signaling and transforming functions and its role in human cancer pathogenesis[J]. Oncogene, 2007, 26(45): 6469.

[3].Wu S, Zhang Q, Zhang F, et al. HER2 recruits AKT1 to disrupt STING signalling and suppress antiviral defence and antitumour immunity[J]. Nature cell biology, 2019: 1027–1040.

[4].Ian D. Odell, Richard A. Flavell. HER2 joins AKT to inhibit STING immunity[J]. Nature cell biology, 2019: 917–918.

[5].Moasser M M. The oncogene HER2: its signaling and transforming functions and its role in human cancer pathogenesis[J]. Oncogene, 2007, 26(45): 6469.

[6].Arteaga C L, Engelman J A. ERBB receptors: from oncogene discovery to basic science to mechanism-based cancer therapeutics[J]. Cancer cell, 2014, 25(3): 282-303.

[7].Gennari R, Menard S, Fagnoni F, et al. Pilot study of the mechanism of action of preoperative trastuzumab in patients with primary operable breast tumors overexpressing HER2[J]. Clinical Cancer Research, 2004, 10(17): 5650-5655.

[8].Kroemer G, Senovilla L, Galluzzi L, et al. Natural and therapy-induced immunosurveillance in breast cancer[J]. Nature medicine, 2015, 21(10): 1128.

[9].Sistigu A, Yamazaki T, Vacchelli E, et al. Cancer cell–autonomous contribution of type I interferon signaling to the efficacy of chemotherapy[J]. Nature medicine, 2014, 20(11): 1301.

[10].Park S G, Jiang Z, Mortenson E D, et al. The therapeutic effect of anti-HER2/neu antibody depends on both innate and adaptive immunity[J]. Cancer cell, 2010, 18(2): 160-170.

[11].Stagg J, Loi S, Divisekera U, et al. Anti–ErbB-2 mAb therapy requires type I and II interferons and synergizes with anti–PD-1 or anti-CD137 mAb therapy[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2011, 108(17): 7142-7147.

[12].Sun L, Wu J, Du F, et al. Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway[J]. Science, 2013, 339(6121): 786-791.

[13].Dou Z, Ghosh K, Vizioli M G, et al. Cytoplasmic chromatin triggers inflammation in senescence and cancer[J]. Nature, 2017, 550(7676): 402.

[14].Glück S, Guey B, Gulen M F, et al. Innate immune sensing of cytosolic chromatin fragments through cGAS promotes senescence[J]. Nature cell biology, 2017, 19(9): 1061.

[15].Fu J, Kanne D B, Leong M, et al. STING agonist formulated cancer vaccines can cure established tumors resistant to PD-1 blockade[J]. Science translational medicine, 2015, 7(283): 283ra52-283ra52.

[16].Deng L, Liang H, Xu M, et al. STING-dependent cytosolic DNA sensing promotes radiation-induced type I interferon-dependent antitumor immunity in immunogenic tumors[J]. Immunity, 2014, 41(5): 843-852.

本文作者 | BioTalker

「HER2：舍己為瘤」

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