科學家發明眨眼晶元將人類細胞整合使它具有在活體測試中的功能

每天花8個小時或更多時間盯著電腦屏幕的人可能會注意到他們的眼睛變得疲倦或乾涸，如果這些情況足夠嚴重，他們最終可能會患上乾眼症(DED)。Ded是一種常見病，幾乎沒有FDA批准的藥物可供選擇，部分原因是很難在人眼中模擬複雜的病理生理學。進入眨眼的晶元：在賓州工程研究人員實驗室建造的人造人眼複製品。

這個晶元上的眼睛，眼瞼閃爍，正在幫助科學家和藥物開發人員提高他們對DED的理解和治療，以及其他潛在的用途。這項研究發表在自然醫學，概述了眼上晶元作為器官支架的精確性，並證明了它作為藥物測試平台的實用性。

這項研究由生物工程系副教授、研究生宋貞雲領導。

他們與佩雷爾曼醫學院眼科的維維安·李、瓦特尼尼·布尼亞和米娜·馬薩羅-喬達諾以及愛德華多·D·格蘭德校長在賓大材料科學和工程系的傑出教授維韋克·謝諾伊合作。其他合作者包括Huh實驗室的成員Woo Byun、Andrei Georgescu和Yoon-suk yi以及謝諾伊實驗室的成員Farid Alisafaei。

HH的實驗室專門創建晶元上的器官，提供微工程的體外平台，以模仿他們在體內的同類，包括今年5月發射到太空研究宇航員疾病的肺和骨髓代用品。該實驗室多年來一直在微調晶元上的眼睛，這為他們贏得了2018年盧什獎，因為他們在藥物、化學物質和化妝品的無動物測試方面做出了承諾。

在這項研究中，Huh和Seo致力於構建一種可以模擬健康眼睛和使用DED的眼睛模型，使他們能夠測試一種沒有人體傷害風險的實驗性藥物。

為了構建他們的眼鏡片，Huh的團隊首先用3D列印技術設計了一個多孔腳手架，這個支架大小和隱形眼鏡一樣大，他們在這個支架上生長著人眼細胞。角膜細胞生長在腳手架的核心環上，染成黃色，結膜細胞(眼白色部分的特殊組織)生長在周圍的紅色圓圈上。一塊明膠作為眼瞼，機械地在眼睛上滑動，速度與人類眨眼的速度相同。眼瞼被染成藍色的淚管餵養，將人工淚液撒在眼睛上，形成一層所謂的淚膜。

Huh說：「從工程學的角度來看，我們發現思考模仿眨眼的動態環境的可能性很有趣。眨眼可以傳播眼淚，產生一層薄膜來保持眼睛表面的水分。它還有助於形成一個平滑的屈光表面，以便進行光傳輸。這是我們想要在設備中再現的眼表的一個關鍵特徵。」

對於患有DED的人來說，淚膜蒸發的速度快於補充，導致炎症和刺激。DED的一個常見原因是在過度使用計算機時所發生的眨眼現象減少，但人們也可能由於其他原因而患上這種疾病。Ded影響到世界上約14%的人口，但開發新的治療方法非常困難，自2010年以來，已有200項臨床藥物試驗失敗，目前只有兩種經FDA批准的治療藥物。

自從晶元上的器官最初概念化以來，該實驗室就一直在考慮晶元上器官的藥物測試潛力，而且，由於其表面水平的影響，DED似乎是開始將他們的眼睛模型進行測試的最佳地點。但是在他們開始藥物試驗之前，研究小組必須確保他們的模型能夠真正地模仿DED的條件。

「起初，我們認為模擬DED就像保持文化環境乾燥一樣簡單，但事實證明，它是一種極其複雜的多因素疾病，具有多種亞型，」Huh說。「然而，無論是哪種類型，都有兩種核心機制支撐著DED的發展和發展。首先，隨著水從淚膜中蒸發，鹽濃度急劇增加，導致眼淚的高滲。其次，隨著淚液蒸發的增加，淚膜變得更薄，而且往往過早破裂，這被稱為淚膜不穩定。問題是：我們的模型能夠模擬這些乾眼症的核心機制嗎？」

經過多次試驗，答案是肯定的。該團隊通過將他們的設備的人工閃爍切割成兩半，並小心地創造了一個模擬真實環境濕度的封閉環境，從而在他們的晶元上激發了DED的條件。當對健康的真人眼睛和DED進行測試時，相應的片上眼模型在多種臨床措施上證明了它們與實際器官的相似性。晶元上的眼睛模擬了在Schirmer條中的實際表現，該條用於測試液體生產；在滲透壓試驗中，它觀察淚膜鹽含量；在角化技術測試中，評估淚膜破裂所需的時間。

在確認了晶元上的眼睛能夠在正常和誘發DED的環境中反映人眼的表現後，Huh的團隊轉向製藥業，尋找一位有希望的DED藥物候選人來測試他們的模型。他們服用了一種即將上市的藥物，其基礎是潤滑劑，一種主要存在於保護關節的潤滑液中的蛋白質。

「當人們想到DED時，他們通常把它當作一種由炎症驅動的慢性疾病，」Huh說，「但是現在有越來越多的證據表明機械力量對於理解DED的病理生理學是很重要的。」當淚膜變得更薄和更不穩定時，眼瞼和眼睛表面之間的摩擦就會增加，這會破壞上皮表面，也會引發炎症等不利的生物反應。基於這些觀察，發展眼用潤滑劑作為乾眼症的一種局部治療方法正在引起人們的興趣。在我們的研究中，我們使用了一種潤滑劑為基礎的藥物，目前正在進行臨床試驗。當我們在我們的設備中測試這種藥物時，我們能夠證明它的減摩作用，但更重要的是，使用這個模型，我們發現了它以前未知的抑制眼表炎症的能力。「

通過比較他們的健康眼模型、眼睛模型和DED模型以及DED加潤滑劑模型的測試結果，Huh和Seo能夠進一步加深科學家對潤滑劑作用方式的理解，並顯示出該藥物作為DED治療方法的前景。

同樣，建立一個眨眼的晶元的過程推動了科學家對眼睛本身的理解，提供了對力學在生物學中的作用的洞察力。與工程機械生物學中心主任謝諾伊合作，團隊的注意力被吸引到物理閃爍的行為是如何影響他們培育的細胞，以在腳手架上設計一個人工眼睛。

「一開始，角膜細胞是從一個單層開始的，但由於分化，這些細胞在氣液界面培養時會形成多層，它們也會形成緊密的細胞連接，並在分化過程中表達一組標記物，」Huh說。「有趣的是，我們發現眨眼所產生的機械力實際上可以幫助細胞更快、更有效地分化。當角膜細胞在空氣中閃爍時，分化的速度和程度與靜態模型相比明顯增加。基於這一結果，我們推測眨眼誘導的生理力可能有助於角膜的分化和維持。」

換句話說，在科學家的支架上生長的人類角膜細胞，當人工眼瞼在他們上面閃爍時，他們的特殊工作變得更加專業化和高效，這表明像眨眼這樣的機械力量對細胞的功能有很大的貢獻。這些概念上的進步，再加上藥物發現的應用，突出了晶元上的工程器官能夠為科學做出貢獻的多方面價值。

嗯，Seo的眼對晶元還只是涉足藥物測試領域，但這第一步是一個勝利，代表了多年的工作，他們的人造眼睛，以達到這一水平的準確性和實用性。

「雖然我們剛剛證明了概念上的證據，」Seo說，「我希望我們的晶元上的眼科平台進一步先進，並用於除藥物篩選之外的各種應用，如隱形眼鏡的測試和未來的眼科手術。」

「我們尤其感到自豪的是，我們的工作提供了一個偉大而罕見的跨學科努力的例子，包括從設計和製造新型生物工程系統到複雜人類疾病的體外建模到藥物測試等廣泛的研究活動，」Huh說。「我認為，這就是我們的研究獨特的地方，也是晶元上的器官技術所能帶來的創新的代表。」

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