用於癌症的免疫療法，可以消滅HIV嗎？

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圖片來源：NIAID/FLICKR/CC-BY 2.0

目前，針對艾滋病的藥物可以很好地控制病情，但並非對每位患者都有效，而且很可能還會帶來副作用。這也就是為什麼一小部分被稱為「精英控制者」的患者長期以來吸引研究人員的原因，因為他們的免疫系統能在沒有藥物的情況下抑制HIV病毒長達數十年。

現在，一個受小鼠實驗成功啟發的研究團隊希望為艾滋病患者提供專門針對HIV病毒的免疫細胞，從而在臨床中創造出「精英控制者」。

這種免疫策略存在風險，但它建立在日益流行基於T細胞的癌症療法.這些T細胞被設計成具有嵌合抗原受體(CAR)的表面蛋白，CAR能識別腫瘤細胞表面的標誌物，並消滅癌症。這種CAR-T細胞在修改之後也可以被用來識別並消滅被HIV感染的細胞。早在CAR-T細胞證明其抗癌價值之前，這種方法就已經在HIV感染者中進行了測試，但可惜它失敗了。加州大學舊金山分校的HIV/AIDS 臨床醫生Steven Deeks說：「研究人員想要將癌症治療的成果再次應用到HIV治療上，實現研究的閉環。」 Deeks在上世紀90年代後期首次測試了CAR-T細胞治療HIV的方法。

8月7日發表在《Science Translational Medicine》上的這項新研究，由美國匹茲堡大學、生物技術公司Lentigen和阿爾伯特·愛因斯坦醫學院合作完成。他們使用了一種比Deeks的還要複雜得多的CAR-T細胞方法。幹細胞生物學家Hans-Peter Kiem在西雅圖Fred Hutchinson癌症研究中心測試了白血病和淋巴瘤患者的CAR T細胞。他說：「研究結果很不錯，而且似乎比過去嘗試的更加有效。」

在這項新研究中，研究人員設計了T細胞，其中包括編碼兩種CAR的基因，每種CAR都靶向HIV表面蛋白質的不同區域。在試管研究中，這種「雙CAR-T細胞」成功消滅了感染多種HIV變種的白細胞。

研究團隊還幾乎同時向具有人源化免疫系統的小鼠脾臟注射了CAR-T細胞和HIV感染的人類細胞(嚙齒類動物通常不會感染HIV病毒）。當研究人員在一周後將小鼠脾臟提取出來後，6隻小鼠中有5隻沒有檢測到HIV病毒的DNA，而且它們的平均病毒水平下降了97.5%。

在隨後的小鼠實驗中，研究團測試了CAR-T細胞的其他幾種變體，以找到最佳組合。他們希望，這些CAR-T細胞可以將更多的患者變成「精英控制者」。隨著時間推移，這些患者很可能被治癒。

圖片來源：《Science Translational Medicine》

研究聯合通訊作者、阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的免疫病毒學家Harris Goldstein說：「雙CAR-T細胞有望克服阻礙過去研究取得成功的問題，即病毒可以輕易改變其表面蛋白的某些區域，並躲避殺手T細胞的識別。通過同時與這種蛋白質上的多個區域結合，雙受體法使HIV病毒更加難以在結合物周圍發生突變。

圖片來源: C. BICKEL/SCIENCE

除了將CAR基因植入具有表面蛋白CD8的殺手T細胞之外，研究人員還修飾了CD4 T細胞。調節免疫反應的CD4細胞是HIV最喜歡攻擊的目標，它們的破壞是艾滋病的標誌。研究人員發現，攜帶CAR的CD4細胞對HIV具有高度抗性，這可能是因為CAR-T結合物破壞了複雜的感染過程。在感染過程中，HIV病毒首先與CD4受體結合，然後再與其他受體結合。

然而，在小鼠和試管實驗中有效的方法並不一定對人體有效，而且CAR-T細胞療法可能存在風險。Kiem說：「我不確定這是否適用於沒有惡性腫瘤的患者。」這種方法需要毒性化療來殺死患者的一些天然T細胞，為新的T細胞移植創造「空間」。更重要的是，在一些癌症患者中，CAR-T細胞對免疫系統有很強的增強作用，以至於使器官遭受破壞。

Deeks希望明年對HIV感染者的新的CAR-T細胞進行一項小型研究，使用預先最小的化療方案。該研究將招募使用抗逆轉錄病毒藥物控制病情的患者，他們被要求停止服藥，研究人員將觀察注入其體內的CAR-T細胞是否可以抑制HIV。Deeks說：「CAR-T細胞在癌症治療中取得了巨大進步，所以我們有理由將其應用於HIV治療。」

他承認，與幾乎沒有其他選擇的癌症患者相比，對於那些用抗逆轉錄藥物將病情控制很好的患者來說，CAR-T細胞療法的風險不太容易被接受。但這種療法的積極作用在於，如果它有效，那麼患者就可以不必長期服用抗逆轉錄藥物；如果藥物治療失敗，那麼患者可以再重新服用抗逆轉錄藥物。Deeks相信，如果未來的研究取得了可喜的成果並為HIV感染者帶來幫助，那麼人們是願意嘗試這種療法的。

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