研究人員將腫瘤前巨噬細胞轉化為癌症殺手

上皮性癌症，如肺癌和胰腺癌，使用ανβ3分子獲得對標準癌症治療的耐藥性，並成為高轉移。發表在癌症研究，加州大學聖地亞哥醫學院的研究人員在小鼠模型中發現了一種新的治療方法，通過使用一種單克隆抗體誘導免疫系統尋找和殺死表達ανβ3的癌細胞來阻止耐藥性和進展。

「這種抗體旨在尋找和摧毀最具幹細胞樣、耐葯、侵襲性的腫瘤細胞，它是通過在腫瘤相關的巨噬細胞和這些高度侵襲性腫瘤細胞之間架設一座橋樑來實現的，」著名教授、病理學副主席大衛·切萊什(DavidCheresh)博士說。「我們在小鼠身上所能觀察到的是，當我們給耐葯腫瘤注射這種藥物時，它會延長它們對護理標準的反應，並阻止它們進入血流。」

利用ανβ3抗體LM 609，Cheresh和他的團隊利用腫瘤細胞上ανβ3受體的出現，重新引導腫瘤相關巨噬細胞(TAMS)識別和殺死表達腫瘤細胞的ανβ3。

研究期間未發現腫瘤的進展或耐藥性，未處理的動物發生腫瘤生長和轉移。小鼠模型的研究主要集中在與LM 609和EGFR抑製劑erlotinib聯合作用的胰腺癌和肺癌細胞上。但是，這種抗體有望與目前用於治療癌症患者的各種藥物結合使用，Cheresh說。

「我們已經觀察到ανβ3的表達與腫瘤相關巨噬細胞的出現之間有著非常重要的聯繫，」加州大學聖地亞哥摩爾癌症中心創新和行業聯盟副主任Cheresh說。正常情況下，腫瘤相關巨噬細胞的出現促進腫瘤的生長和轉移。然而，我們的抗體使這些巨噬細胞與我們一起對抗癌症。

巨噬細胞是一種特殊的免疫細胞，能促進組織炎症，刺激免疫系統，清除體內的外來碎片，包括癌細胞。相反，TAMS創造了一個有利於腫瘤生長的環境，加速了腫瘤的生長、血管生成(開發新的血管來支持腫瘤)，並抑制了宿主免疫應答對腫瘤的免疫識別。

隨著腫瘤的進展，TAMs的丰度增加，使腫瘤變得更具有侵襲性和擴散性。隨著腫瘤的耐葯，ανβ3出現在細胞表面.

Cheresh實驗室先前發現，ανβ3在正常傷口修復過程中和癌細胞中隨著癌細胞的浸潤而被上調。在這兩種情況下，這種分子觸發細胞進入耐壓力狀態.在正常的上皮細胞中，這種狀態使他們能夠啟動組織重塑，如癒合。在癌症中，它允許細胞變得耐葯和高度轉移.

目前的研究揭示了一種新的方法來誘導TAMS逆轉進程，殺死癌細胞而不是支持它們。抗體促使這些巨噬細胞通過一種稱為抗體依賴性細胞毒性(ADCC)的機制開始殺死腫瘤細胞。

「這些結果一開始是出乎意料的，因為巨噬細胞通常通過吞噬細胞來破壞細胞，而吞噬細胞的過程實際上是吞噬外來或目標細胞，」桑福德再生醫學聯合會(Sanford Consortium For Regeneration Medicine)的教員Cheresh說。「另外，眾所周知，adc是由自然殺傷細胞誘導的，但我們在我們所檢測的晚期耐葯癌症中很少見到這些NK細胞。」

「我們認為這種抗體的有效性是基於三方面的：識別耐葯癌症的能力，與腫瘤相關巨噬細胞上特定受體結合的能力，以及誘導這些高度侵襲性腫瘤細胞ADCC的能力。」

CD 47蛋白存在於體內的許多細胞上，經常被癌細胞劫持，它告訴巨噬細胞不要吃這些細胞。ανβ3抗體通過誘導ADCC而不是吞噬而繞過CD 47「不要吃我的信號」。

「在我們的研究中，巨噬細胞並不是通過吞噬來殺傷的，而吞噬功能會被CD 47在腫瘤細胞靶標上的出現所阻斷。相反，我們正通過巨噬細胞介導ADCC的能力來誘導巨噬細胞殺死其腫瘤細胞靶細胞。我們使用的治療抗體是將巨噬細胞與ανβ3表達的腫瘤細胞作為靶標連接起來。當這種情況發生時，巨噬細胞釋放出一種殺死腫瘤細胞的細胞毒性物質。」

該小組目前正在生產這種抗體的人性化版本，Cheresh希望這種抗體能像LM 609在小鼠身上所做的那樣在人類身上發揮作用。

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