深耕神經領域，解鎖成體幹細胞奧秘——訪中科院吳青峰研究員
1992年，加拿大病理學家雷諾茲第一次在成年小鼠大腦的紋狀體中分離出能夠在體外不斷分裂增殖的、具有多向分化潛能的神經細胞群，由此而提出了神經幹細胞（Neural stem cell-NSC）的概念。現在可知，雷諾茲當年所分離的實際上應該是成體神經幹細胞。
就嚴格定義而言，神經幹細胞指的是分布於胚胎及成人中樞及周圍神經系統的幹細胞。但狹義的神經幹細胞往往指的僅是成體神經幹細胞，是分布於成人中樞及周圍神經系統的幹細胞。記得有人曾經這樣描述和比較體細胞和幹細胞的區別，如果說體細胞是具有一技之長的「專門人才」，而幹細胞就可以比喻成尚不具備專門才能，但可以通過學習發展成才的「潛在人才」。那麼，成體幹細胞就像已經接受過大量專業訓練的學生，一般只會發展成特定領域的人才。當把範圍縮小至神經領域時，就成為神經成體幹細胞，也就是「受過專業訓練並能發展成神經領域的特定人才」。
以往有研究顯示，成體神經幹細胞存在於調節內臟活動和內分泌活動的高級神經中樞——下丘腦中，特別是在中底下丘腦區域中。這些區域的神經發生減少通常與一些年齡相關疾病的出現有關。這似乎某種程度上為研究人類衰老提供了新的契機，可能正是因為幾千年來，人類一直在尋找青春之泉，希望能夠永不衰老。於是，一批又一批的科學家們投入了成體神經幹細胞的研究中，使其成為神經科學中非常活躍的分支。來自中國科學院遺傳與發育生物學研究所的吳青峰研究員就是這一群熱愛腦神經科學研究的科學家們中的一位。
據了解，吳青峰早年間就讀於復旦大學臨床醫學專業。畢業後，出於對神經科學的濃厚興趣，吳青峰選擇在中國科學院神經科學研究所繼續進行碩士和博士的深造。在收穫博士學位後，吳青峰並沒有滿足，希望更多地與國際水平研究接軌以及與國際研究人員交流。於是，他在約翰霍普金斯大學從事了4年博士後研究。
這些年中，由於出色的研究表現，吳青峰先後獲得過中國科學院院長特別獎（特等獎）、中國科學院優秀博士畢業論文獎、禮來優秀博士論文獎、細胞生物學青年論壇學術新人獎、人類前沿科學獎（HFSP Postdoctoral Fellowship）、美國馬里蘭幹細胞研究基金獎（MSCRFFellowship）等獎項，並於2017年入選中國科學院「百人計劃」，2018年入選中國科學院腦智卓越中心。
現在，吳青峰研究員作為中國科學院遺傳與發育生物學研究所的博士生導師，也正帶領著更多年輕人走在探索神經科學的道路上。
在不久前舉辦的《第二屆單細胞測序技術高端研討會》上，吳青峰研究員做了《Application of scRNA-seq to decode the potential of somatic stem cells》的主題報告。生物探索也有幸採訪到了中科院遺傳發育所的吳青峰研究員，聽他分享了一些他對單細胞測序應用在神經系統研究，尤其是成體幹細胞研究問題上的見解。匆匆採訪，思維敏捷和謙虛隨和是吳青峰研究員給人的印象。
吳青峰研究員
關於單細胞技術研究成體幹細胞特徵
Q：您主要利用單細胞測序技術來研究成體幹細胞的哪些特徵呢？
A：對於這個單細胞測序技術，我們現在用它來研究很多東西，包括神經發育。從神經發育角度講，我們主要用單細胞測序技術來研究一些成體幹細胞的東西，比如：成體幹細胞的靜態，它如何被激活，在激活以後如何進行譜系的發生髮展，以及它在再生過程當中如何發生。在衰老研究當中，單細胞測序技術也可以用來解釋衰老過程中幹細胞的基本特徵的轉變。
單細胞技術研究神經發育難點
Q：您認為單細胞測序技術對神經發育學的研究主要還有哪些難點？仍有哪些方面需要突破呢？
A：其實，單細胞測序技術用在研究發育方面，不僅僅是神經發育，整個的胚胎髮育機制都存在著一兩個方面的難點。最主要的難點還是在譜系的重構上面。所以說，在譜系重構方面，我們現在完全是利用單細胞轉錄組，每一個細胞之間來進行類似的一個重構。但這種重構，它的精確性還是有待考證的。
現在就需要更多地引進一些像barcoding這樣的技術來非常完整地對發育過程,特別是神經發育過程當中的一個細胞譜系的發生髮展進行譜系的重構。因為神經系統裡面神經元的類別非常多，具有非常大的多樣性。所以，用單細胞測序技術進行譜系重構的時候會導致錯誤的發生。因此，還需要結合其它的一些技術，來完整的重構出這個神經系統發育的整個過程。
單細胞技術在神經系統研究的其它應用
Q：除了您剛剛在報告中介紹到的單細胞測序技術在下丘腦研究中的一些應用，單細胞測序技術在其它神經系統研究中還有哪些應用？您能簡單介紹一下嗎？
A：單細胞測序技術在神經系統當中的應用，現在是非常非常廣泛。現在神經科學當中有一個非常熱的一個field (領域)，就在解析神經環路方面，特別是不同的神經元亞型在不同的神經環路當中各自發揮著非常重要的作用。
我們雖然能夠知道某一群神經元或者是某一個區域的神經元通過某個神經環路來調節某個行為，但是我們無法非常精確地知道這群神經元或者某一個區域的神經元裡面，究竟哪一個非常精細的神經元亞群調控著這個環路，調控著這個機體的行為。所以說，結合單細胞測序對包括神經環路的解析再到行為這些方面的研究以及對某一群神經元功能的研究能起到一個非常重要的作用。
關於神經系統疾病的藥物研發
Q：最後想請您談一下通過單細胞測序技術對成體幹細胞的研究結果有何應用前景？以及對神經系統疾病臨床治療和治療藥物開發有何意義呢？
A：對這些方面，我可以談幾點。第一點就是有什麼應用前景。我們用單細胞測序技術解析出來很多神經幹細胞或者成體幹細胞的各種各樣的屬性。至少能夠通過調控成體幹細胞的增值、分化，讓它們在組織再生或者是器官再生當中提供很多線索。
第二個就是在衰老的過程當中，其實我們身上的成體幹細胞的機能都發生了衰退。如果能夠逆轉這個過程也是非常非常重要的。所以說，我們需要有一些單細胞測序的結果，來使得我們對衰老的成體幹細胞進行非常深入的理解，從而逆轉我們在衰老機體當中成體幹細胞的一些靜態性，讓它們在老年機體當中能夠更加活躍的進行分裂，讓我們的機體保持一種年輕態。
最後一點就是在臨床方面或者藥物開發方面的重要作用。單細胞測序可以非常完整的去解析細胞上面的一些受體或者通道的一些基因表達情況。所以，我們可以利用這些通道或者這些受體來做藥物靶點，進行高通量的藥物篩選。我想這個至少可以對臨床或者是藥物開發方面提供一些更多線索。
與吳青峰研究員的交流中我們了解到他現在主要的研究方向在神經科學領域，包括成體神經幹細胞的靜態性研究以及成體神經幹細胞特徵轉變與衰老的研究等，也獲知了單細胞測序技術在神經迴路解析中的前沿應用，更聽取了他對應用單細胞測序在成體幹細胞研究、神經系統疾病治療和藥物研發上應用前景的看法。非常感謝吳青峰研究員如此詳細全面系統的回答！也期待他和他的團隊為我們帶來更多前沿神經科學的研究成果。
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