1型神經纖維瘤患兒的眼眶/眶周叢狀神經纖維瘤：多學科護理建議

心理 08-23

概要

患有神經纖維瘤病1型（NF1）的兒童和成人，常見的常染色體顯性病症，表現出多種眼科疾病。涉及眼瞼，眼眶，眶周和面部結構（稱為OPPN）的叢狀神經纖維瘤可導致兒童的顯著視力喪失。同樣重要的是，OPPN可導致繼發於突眼，上瞼下垂和面部缺陷的外觀發生顯著改變，導致社會尷尬和自尊心下降。

儘管NF1是一種相對常見的疾病，需要進行常規眼科檢查，但沒有關於OPPN患兒臨床護理的正式建議。雖然已經報道了醫學和外科手術干預，但OPPN何時需要治療以及哪種治療產生最佳結果尚未達成一致的標準。由於多學科的專家團隊（眼科塑料，兒科眼科，神經眼科，醫學遺傳學和神經腫瘤學）直接管理決策，缺乏統一的結果測量表明視覺和/或美學後遺症使基於證據的設計複雜化研究和可行的臨床試驗。

2013年9月，召集了一個多學科工作組，由來自三級醫療中心的兒科醫生組成，他們在照顧患有OPPN的兒童方面經驗豐富，旨在解決OPPN兒童缺乏臨床護理指南的問題。該共識聲明為眼科監測提供了建議，並概述了治療適應症，即將進行的生物治療，同時還討論了在這種複雜情況下進行臨床試驗的挑戰。

介紹

神經纖維瘤病1型（NF1）是一種相對常見的致癌病症，發生在大約1：3,500個分娩中.1，2 NF1具有常染色體顯性遺傳模式，大約50％的新病例由於散發性突變。患有NF1的兒童表現出多種眼科病症，包括傳入視覺通路的低級神經膠質瘤（稱為視神經通路膠質瘤），青光眼，脈絡膜結節，Lisch結節和涉及眼瞼，眼眶，眶周和面部結構的叢狀神經纖維瘤（PN）。1,3,4除Lisch結節和脈絡膜結節外，所有這些表現均可導致兒童視力喪失，通常在視覺成熟期間.2單獨使用瞼外翻不應引起視力喪失，儘管它與青光眼。雖然大多數NF1相關視力喪失的病例繼發於視神經膠質瘤，但眼眶和面部的PN經常導致繼發於剝奪性或屈光參差性弱視以及青光眼的視力喪失。5-8同樣重要的是繼發於突眼，眼瞼下垂和面部缺陷的外貌改變，導致社會尷尬和自尊心下降。

描述NF-1中神經纖維瘤的術語可能令人困惑。離散神經纖維瘤起源於小神經或神經末梢，包括從皮膚表面突出的真皮神經纖維瘤，或皮下神經纖維瘤，其表現為皮膚表面下方的堅硬結節;這些腫瘤往往很小，通常出現在生命的第二個十年，隨著患者年齡的增長而變得更加頻繁。它們沒有惡變的風險，很少引起神經缺陷。相反，PN是複雜的神經鞘瘤，其遵循多個神經分支。大多數PN在兒童早期被診斷出來，在此期間可能表現出快速增長。PNs由於其外觀和傾嚮導致功能和神經缺陷而導致嚴重的發病率，並且存在惡性轉化的風險.2涉及眼瞼，眼眶，眶周和面部結構的PN已經使用包括眶顳PN在內的各種名稱進行描述。，7，9眶背神經纖維瘤病，10,11眶後神經纖維瘤病，5,12-14眼眶神經纖維瘤，15和眶上神經纖維瘤病.8，這些區域的16個PN最適合標記為眶周眶PN（OPPN），以涵蓋所有位置他們發生了。為了在醫學文獻中提供清晰度和一致性，作者建議醫學和研究界採用術語OPPN。

OPPN的眼科和臨床特徵尚未在相對較少的病例報告或病例系列中常規描述。在評估所有PN位置治療的臨床試驗中，OPPN占這些受試者的一小部分，並且通常不報告眼科結果測量。手術病例系列，主要是成人，也沒有關注眼科特徵或結果.12,14,17-20雖然這些病例系列中描述的手術技術很重要，但沒有明確的治療指征或正式定義「治療成功」，很難確定是否以及何時進行干預，以及干預是否實際上是有益的。物理外觀和視覺結果的改善（即避免或減少弱視）是醫學和/或外科治療的最常見適應症，但尚未得到很好的研究，也沒有被納入臨床試驗。

在本綜述中，作者將描述生物學機制，提供OPPN的正式定義，描述PN增長的自然歷史，討論治療選擇，並總結OPPN管理的共識建議。

叢狀神經纖維瘤的生物學

NF1由染色體17q11.2上的NF1腫瘤抑制基因突變引起--350kb，60個外顯子.2,21基因產物神經纖維瘤蛋白（2818個氨基酸）含有與Ras GTP酶活化蛋白（GAP）具有顯著同源性的結構域）因此調節Ras活動。缺乏功能性神經纖維瘤導致Ras信號傳導和腫瘤發生失調.2叢狀神經纖維瘤由腫瘤性雪旺氏細胞，成纖維細胞，神經周圍細胞和肥大細胞組成.23 Neoplastic Sc??hwann細胞缺乏NF1基因表達，神經纖維蛋白原的丟失與血清水平升高有關。激活的Ras.24,25激活的Ras導致一系列信號事件的啟動，例如激活Raf和促分裂原活化蛋白激酶（MAPK），導致細胞增殖增加.26,27此外，激活mTOR通路已經鑒定出良性和惡性NF1腫瘤，28-30和腫瘤微環境有助於PN的發病機制。Schwann細胞已被證明可以分泌試劑盒配體，它可以募集肥大細胞並導致異常生長.31-33其他合作事件，如生長因子和生長因子受體（包括EGFR，PDGFR和VEGF）的表達增加可能有助於PN發展和進展34-37許多PN的潛在治療靶點與癌症共享，如Ras，cKIT，血管生成和mTOR。

定義

大多數OPPN跟蹤三叉神經的分布。PN偶爾會涉及其他面部和頭部結構。OPPN可以按其當前的解剖位置進行分類：

孤立的上眼瞼 - 經常呈現「S」形狀（見圖1），並且可以導致輕度眼瞼下垂，而不會遮擋視軸。未來進入眶/眶的可能性很小。

圖1

小的叢狀神經纖維瘤局限於左上眼瞼，導致輕度上瞼下垂。

眼瞼和眼眶周圍區域 - 延伸穿過三叉神經的V1和V2分布。有時，眼瞼下垂可能是嚴重的，導致剝奪性或屈光性弱視（見圖2）。未來可能會進入眶。

圖2

左上下眼瞼叢狀神經纖維瘤引起上瞼下垂和隨後的剝奪性弱視。

有/無眼瞼受累的眶 - 侵入側向眶並可侵入海綿竇，視為浸潤性（見圖3a和3b）。

圖3

a. 浸潤性眼眶和眶周叢狀神經纖維瘤導致屈光參差性和剝奪性弱視。

b. MRI為浸潤性眼眶/眶周叢狀神經纖維瘤和蝶竇不典型增生。箭頭表示前顳葉的向前突出和眼眶內容物的位移。

如上分類的OPPN的頻率在解剖學位置上大致相等（即，每個位置三分之一）.7

相關結構調查結果

包括眼眶後外側壁的蝶骨的缺失或明顯減少，稱為蝶骨翼發育不良，是一種先天性異常，通常與OPPN同側發生（見圖3b）。蝶竇翼發育不良可以允許前顳葉突出進入眶，引起眼外肌和視神經的壓迫。這也可能導致與OPPN相關的突眼，搏動性突眼和斜視。

診斷

出現眼眶周圍不對稱或單側眼球突出，伴有或不伴有高眼壓的嬰兒或幼兒，應進行OPPN評估。雖然大多數OPPN是先天性的，但它們在出生後可能不會立即顯現出來。儘管尚未正式研究，OPPN的初步鑒定通常在5歲之前發生.7 OPPN的可觸及質量可以是堅硬的或軟的;有時，結節簇類似於被描述為「袋子的蠕蟲」。可能出現並發的眼瞼水腫。在被診斷患有NF1的兒童中，不應對可疑的OPPN進行活組織檢查。如果尚未確定NF1的診斷，建議在考慮活檢之前與醫生專家一起就NF1兒童的護理進行正式諮詢。

所有具有新發現的OPPN的兒童，無論是否確診或排除了NF1的診斷，都應進行大腦和眼眶的MR成像，以確認PN的診斷並更好地確定其範圍。即使懷疑OPPN被隔離到眼瞼，仍然應該進行MRI，因為OPPN的整個部分可能在外部檢查時不能完全可視化。

臨床特徵

發生率

NF1兒童OPPN的發生率可能低於10％。Oystreck及其同事描述了在28年內檢查的55名患者.8 Avery等報告了10年期間來自兩個機構的21名兒童，儘管他們排除了患有並發青光眼和/或視神經膠質瘤的兒童.7參加了PN的兒童臨床治療試驗中，9％被歸類為頭部PN.38。Needle及其同事在手術系列中近43％的病例包括頭部，頸部或面部.39基於作者多個大型NF1診所的綜合臨床經驗，OPPN可能發生在不到10％的NF1兒童中。

陳述時的年齡

大多數OPPN是在生命的最初幾年內確定的。限制在眼瞼的小OPPN可能會被忽視直到兒童時期 - 特別是如果上瞼下垂是輕微的或未被識別的。

體征和癥狀

眼瞼下垂是OPPN最常見和最顯著的徵象，發病率接近100％，其次是眼球突出，眼瞼水腫和斜視.16雖然未在所有研究中報道，但Chaudry及其同事的報告記錄了超過50％的眼球突出症。OPPN患者.16

對於出現眼瞼和/或青光眼的嬰幼兒應考慮OPPN。在初步診斷OPPN期間發現的青光眼的確切頻率尚未得到充分研究。一項橫斷面研究包括患有繼發於NF1的OPPN的兒童和成人，報告其中近25％患有青光眼.8兒童的癥狀將導致最初發現OPPN的情況並不常見，因為大多數情況都是可見的。暴露性角膜病的眼痛和斜視的復視等癥狀確實發生在顯示出顯著生長的OPPN中。

自然歷史

PN的體積MRI分析的引入使研究人員能夠密切監測PN體積隨時間的微小變化，並更好地了解它們的自然歷史.40這種方法需要對整個PN進行軸向和冠狀STIR序列成像而不需要切片之間的差距，已經用於幾個自然歷史試驗以及針對PN.41-47的多個治療試驗中。最近由神經纖維瘤病的反應評估發布了臨床試驗中反應測量和PN成像指南。Schwannomatosis（REiNS），腫瘤測量工作組.48

幼兒（年齡≤8歲）似乎具有最快的PN增長率，49,50，並且在青春期期間PN增長率似乎沒有加速.51在成人中，PN通常生長最低。雖然患者的PN增長率不同，但PN患者在患者長時間內的生長相對穩定.49一項研究中描述了PN體積的自發緩慢減少（每年腫瘤體積減少3.4％），52 並且大部分歸因於測量誤差。這些研究支持了針對兒童早期PN的治療干預的需要。手術是治療PN的一種選擇，但僅在一小部分患者中完全去除OPPN是可行的。已經描述了手術後持續的PN增長，特別是頭頸部腫瘤患者39和年輕患者[39,53]

OPPN的管理

對OPPN患兒進行適當的眼科評估是什麼？

在整個視力發育期間（即8歲之前），應至少每6個月進行一次全面的眼科檢查，在此期間可能會出現弱視。患有OPPN的兒童易患視力喪失的機制很複雜。由上瞼下垂或軸長增加引起的屈光參差引起的屈光性弱視發生在高達43％的患有OPPN的兒童中.8，顯著上瞼下垂的剝奪性弱視發生在大約三分之一到一半的患者中。7,8弱視僅僅由於斜視僅發生在10-20％.7,8近四分之一的患者可能表現出升高的眼壓，但是比較兒童和成人發病率的嚴格縱向分析還沒有完成.8眼球突出症據報道，大約50％的患者發生暴露性角膜病變，但據報道，手術治療的發生頻率低得多（即5％）。7儘管壓迫性視神經病變的頻率未知，但它被認為是另一種機制。OPPN設置中的視覺妥協。OPPN快速增長的兒童的檢查頻率應由提供者自行決定增加，以監測弱視，青光眼，斜視或視神經疾病。雖然在8歲之後提供眼科監測仍然很重要，但檢查的頻率應該基於患者的臨床過程。

斜視的方法

OPPN相關的眼球未對準或斜視的患病率很高，幾個大型病例系列兒童和成人OPPN的報告率為26-75％，而較常見的OPPN形式為約3-5％。學齡期兒童的斜視.5,8,44-56斜視可能是由於腫瘤浸潤或眼眶組織和眼外肌壓迫導致的全球機械限制，軸向長度增加引起的球形位移和眼眶周圍的球形移位蝶竇發育不良10,55此外，在嚴重視力喪失的情況下，也可能出現感覺性斜視。在對49名OPPN患者的眼球運動進行詳細檢查時，Oystreck等人。55發現眼睛未對準的機制是多方面的，並且沒有特定因素具有高度預測性。正如預期的那樣，更嚴重的眼部錯位與較差的視力有關; 37％的斜視患者在患眼中的視力低於20/200，而沒有斜視的患者為0％。

在兒童視力發育期間斜視的發作有可能損害雙眼視力並使兒童處於斜視性弱視的風險中。雖然數據有限，但斜視性弱視的發生頻率低於屈光性弱視;據報道，斜視引起的視力喪失佔OPPNs視力喪失的10-22％[5,7,8]。這些兒童的斜視管理很複雜，沒有研究支持早期和晚期手術治療斜視。相反，提供者應該專註於斜視性弱視的非手術治療，包括糾正任何誘發的屈光不正，使用修補或阿托品懲罰的常規閉塞治療，以及考慮用於較小角度眼睛未對準的稜鏡。如果斜視的嚴重程度排除了弱視治療的有效性，則可以在疾病過程的早期階段考慮手術矯正。一旦OPPN的生長階段出現並且整體疾病過程更加穩定，保守的管理方法將提倡後期手術.18,57

成像評估

所有患有疑似OPPN的兒童都應進行大腦和眼眶的MRI掃描。應通過眼眶，面部和海綿竇獲取有和沒有造影劑的高解析度MRI序列。對於所有患有NF1的兒童，應儘可能避免CT掃描的輻射照射。

沒有研究提供有關隨訪MRI頻率的信息;因此臨床進展應該是主要指征。涉及眼眶和/或朝向浸潤海綿竇的OPPN應經常成像（即，至少每3-6個月），直到可以確認臨床穩定性和缺乏進一步生長。如果孩子經歷進行性OPPN增長或表現出與弱視無關的持續視力喪失，則可能需要以更高頻率重複成像。

OPPN的治療適應症

新診斷的OPPN最好通過密切觀察進行連續眼科和MRI評估，因為許多OPPN不會進展或引起明顯癥狀。確定要治療的OPPN和確定開始治療的最佳時間具有挑戰性。在開始治療之前的考慮因素包括：患者的年齡和視覺成熟的程度，腫瘤的生長速率，並發視神經膠質瘤的存在，癥狀的存在或功能缺陷（即視力喪失，斜視，突眼，上瞼下垂，弱視或青光眼）和OPPN浸潤到其他結構（即海綿竇）的程度。

在沒有顯著腫瘤生長的情況下，初始干預應針對特定癥狀的管理。對於腫瘤增長，減壓手術或考慮參加臨床試驗的適應症包括視力下降，可能很快侵入關鍵結構（例如海綿竇）的進行性腫瘤，或可能導致新的或惡化的功能缺陷，並且可能是進行性的毀容。如果OPPN的增加超過通常在年齡相似的患者中發現的增加率，則應考慮惡性轉化[49]，同時轉診給在照顧繼發於NF1的PN患者方面經驗豐富的腫瘤患者。NF1繼發於NF1的大多數惡性轉化發生在成人中，58並且很少發生在頭頸部.59,60對眼眶區域的放射治療是惡性轉化的已知危險因素.59

對於成人，在藥物治療之前可能會考慮採用積極/更確定的手術方法，因為此時的OPPN不太可能持續增長。平衡目前的功能與手術干預對未來功能的風險始終至關重要。

雖然視力結果和外觀的改善是開始治療的最常見適應症，但是兩者都沒有得到很好的研究或包括在臨床試驗中，使得基於證據的治療建議變得不可能。在所有情況下，管理決策應包括來自多學科團隊的意見，包括神經腫瘤學，眼科學/神經眼科學，眼科塑料，顱面外科和遺傳學。

OPPN的外科治療

「所有結果（神經纖維瘤病手術）都受到腫瘤的本質，其彌散位置，該區域或器官的所有成分的廣泛參與及其複發傾向的影響」 - J. Conley博士。

手術干預的時機

手術干預的最佳時機尚不確定，因為腫瘤生長的速度和程度是不可預測的。在最初的切除和修復後，附件和眼眶畸形通常會繼續發展。這些不是真正的複發，而是剩餘的眼眶周圍和眼眶腫瘤的進展。兒童期和青春期的進展更快，但仍可能在以後的生活中發生。快速增長的OPPN可以指示惡性外周神經鞘瘤的可能性，其中可以指示外科手術和藥物治療。家庭對手術非常積極，但必須注意長期腫瘤管理需要多個手術的可能性。

手術管理問題：多個程序真的值得付出努力嗎？

在費城兒童醫院NF1診所進行的一項為期20年的研究中，131名患者接受了302項頭頸部腫瘤手術。進展的總體自由度為56％，但與從四肢切除的腫瘤相比，頭部，頸部和面部腫瘤的複發概率是複發的三倍.39本研究得出的結論是年齡小於10歲且患有病變的患者。OPPN複發如此常見，頭部，頸部和面部不太可能從手術中獲得長期益處。建議開發有效的藥物治療。

這些建議存在許多問題。雖然藥物療法是一個主要目標，理想情況下是理想的治療方法，但20年後，作者仍在尋找有效的OPPN治療方法。此外，避免手術並未考慮這些年輕患者的功能或心理社會外觀問題。然而，缺乏支持手術修復的功能性或心理社會益處的數據 - 特別是在OPPN複發的情況下 - 使其無法普遍推薦。

功能問題

保護弱視是最常見的功能問題。這個問題可能是由於眼瞼（

外觀問題

眶周軟組織併發症包括：眼瞼下垂，眼瞼輪廓和眼瞼不對稱，眼角異常和皮膚變化。OPPN重量的面部下降也會產生面頰和口腔連合畸形。眼眶PN會產生突眼，導致外觀發生顯著變化。

手術干預的適應症和時機

手術干預的時間和程度都是有爭議的主題。由於關於弱視的功能性關注以及眶周軟組織和骨性眶的擴張效應，可能需要在10歲之前進行早期手術。早期手術對於試圖最大化兒童的美容效果以及最大限度地減少OPPN生長畸形的心理社會問題也很重要，因為它不僅影響兒童，而且影響整個家庭。

目前的建議：軟組織

可以及早治療任何相關的先天性鼻淚管問題。鼻淚管系統的插管可以在更廣泛的眼眶手術期間提供保護以免意外損傷。由於擔心可能的面神經損傷，早期侵入OPPN的臉頰有點爭議。球囊擴張可以為皮膚畸形的大面積提供組織替代。使用面部假肢的檢查是一種選擇，但應該避免，因為它具有影響炎熱天氣日常生活質量或其他功能的其他限制，例如游泳等.62

目前的建議：骨頭

對於伴有搏動性眼球突出的進行性突眼可能需要蝶竇骨缺損修復。具有鈦網的顱骨骨移植物可用於覆蓋蝶骨缺損並最小化骨吸收。這應該根據具體情況加以考慮，並且在與視力相關時是一個更為關鍵的問題.63

測量手術結果

目前，手術治療仍主要依賴於臨床判斷。不幸的是，沒有數據驅動的建議可以放心使用。大多數研究的隨訪時間相對有限。此外，在第二個十年後有限的進展可能是一個神話，因為有患者繼續進展到成年後期。在測量手術結果時要解決的問題涉及面部異常的多樣性，隨機化的樣本量有限以及在多次干預後研究外觀隨時間變化的進一步困難。

儘管有這些限制，作者提供了四個類別，可用於評估手術結果（表1）。儘管外觀考慮因素在這些類別之間存在重疊，但它們至少可以提供特定的診斷組，用於在與時間安排，隨機化，多種干預和程序多樣性相關的局限性和問題中測量手術結果。

表格1

評估眼眶/眶周叢狀神經纖維瘤手術結果的分類。

OPPN的醫療

PNs的醫學治療令人沮喪，幾乎沒有療效證據。標準化療尚未顯示有益，並且與治療誘發的繼發性惡性腫瘤的風險相關。由於大多數化學治療劑，特別是烷化劑和拓撲異構酶抑製劑的誘變性質，不使用化學療法。沙利度胺在一項小型臨床試驗中證明了一些活性

為了減少PN增長或縮小現有PN，一些臨床試驗使用了靶向藥物，包括替比法尼，45吡非尼酮，41,44,65西羅莫司，43,47和聚乙二醇干擾素α-2b.42,46,66。替比法尼試驗是雙盲並包括安慰劑對照組（29名患者），用安慰劑治療的進展性PN的中位進展時間（TTP）為10.6個月。與安慰劑組相比，替比法尼沒有導致TTP加倍。45隨後的三個開放標籤II期試驗使用替比法尼試驗安慰劑組作為對照;聚乙二醇干擾素α-2b是唯一導致中位TTP增加一倍以上的藥物.46在這些試驗中，PN劑量減少≥20％僅在聚乙二醇干擾素α-2b中觀察到83例患者中的4例。

在c-kit和PDGFR抑製劑伊馬替尼的II期試驗中，在23名響應可評估的患者中的6名中觀察到PN體積減少20％至40％，但是響應的腫瘤都是小的（即，

完成和正在進行的I / II期研究表明，使用生物製劑的PN特異性臨床試驗可以安全地在兒童和年輕人中進行。此外，在幾項試驗中觀察到進行性PN和TTI收縮的TTP延長。因此，有理由希望早期干預具有既定但小而且極少毀容的OPPN的兒童的靶向藥物可以防止進展和由此導致的面部缺陷。

OPPN臨床試驗的當前和未來挑戰

設計OPPN兒童治療試驗的挑戰包括確定何時開始OPPN的藥物治療，提供足夠的兒科藥物製劑，以及確定長期施用針對幼兒的靶向藥物的安全性。需要標準化的臨床試驗設計和選擇代表臨床益處以及生活質量評估的試驗終點，以有意義地評估新葯對OPPN的功效。REiNS合作是一項國際計劃，由臨床（即腫瘤學，遺傳學，兒科學，眼科學，神經學，神經外科學，放射學，心理學）和實驗室科學家組成，具有NF1專業知識，其目標是在內部達成共識。NF1社區關於NF.48,69-73表現的未來臨床試驗的設計和終點

儘管最近的分子靶向試驗已經克服了一些限制因素，這些限制已經減緩了OPPN更有效的醫學療法的發展，但仍然存在重大挑戰。MRI體積分析的廣泛可用性使得臨床試驗的解釋更具可重複性和客觀性。然而，由於OPPN位於關鍵的解剖位置，即使在沒有可測量的大小變化的情況下，也可能發展功能缺陷或治療改善。目標功能和患者報告的結果測量對於有意義地評估新療法對OPPN的益處是必不可少的。

證明功效的另一個主要問題是OPPN具有不可預測的自然歷史。包括OPPN在內的PN往往在幼兒中保持相對穩定的增長軌跡，但PN成長在成年之前的某個時間點會減緩，個體的PN增長率差別很大.45單臂研究是否足以確定治療OPPN的療效尚不清楚，因為年齡和臨床發展過程中患者的治療時間等因素可能會導致結果混淆。49 作為主要終點的生長軌跡減緩（增加進展時間）因此可能需要進行隨機試驗。有意義的評價

在針對患有癌症的兒童的臨床試驗中，FDA已經接受了實質和持續的腫瘤縮小作為疾病控制和治療功效的替代措施。對於患有癌症的兒童的反應的定義可能難以應用於OPPN，特別是對於在開始治療之前具有極小至沒有客觀生長的癥狀性腫瘤。迄今為止用於PN患者的大多數分子靶向藥物的經驗是它們很少導致大量腫瘤縮小;它們更有可能導致疾病穩定。某些新葯如MEK抑製劑可能不是這種情況。因此，成像反應可能只是結果測量的一部分，可用於FDA批准在有癥狀和/或進行性OPPN的兒童中使用分子靶向藥物。

美國食品和藥物管理局批准，這些新型藥物需要更多的患者，而不僅僅是那些進入臨床試驗的患者，這將取決於證明功能測量的改進。對OPPN患兒進行有效的功能結果測量的內容尚不清楚.72 在這些試驗中，需要非常仔細地研究視力，美容和整體生活質量的測量方法.70,72,73

還必須考慮的另一個問題是患有癥狀性OPPN的患者相對年輕，並且需要在年齡範圍內批准這些藥物，這將最有利於這些患者。由於幾乎所有分子靶向藥物（包括MEK抑製劑）對正常的身體功能和發育（包括大腦發育）的長期影響未知，因此將長期毒性指標納入正在進行的研究中至關重要。這可能包括順序神經認知功能和發育評估，特別是在幼兒中.73為了充分有效地進行這些試驗，研究很可能需要多中心並由經驗豐富的工作組或已經形成的神經纖維瘤病轉化聯合會進行。如NF臨床試驗聯合會。

結論

所提出的術語，臨床檢查頻率，以及兒童OPPN的醫學和外科治療適應症是一個很小但必要的第一步（見表2）。定義治療「療效」的下一步將更具挑戰性，因為這必須滿足FDA批准所需的行業和監管標準，同時考慮對患者最有益的方面。此外，多中心臨床試驗不僅需要包括不可逆視力喪失風險最大的年輕患者，還需要包括那些易於終生降低生活質量和自尊的人。

表2

OPPN工作組眼科監測和管理共識聲明摘要表