陳斯迪團隊：全基因組篩選找到免疫療法新靶點

　　來源：學術經緯

　　在過去幾年裡，免疫療法徹底改變了癌症的治療格局。許多患者原先已病入膏肓，無葯可治。但在免疫療法面前，他們卻能奇蹟般逃脫死神的魔爪，甚至能夠數年無癌。

▲本研究的通訊作者陳斯迪教授（圖片來源：耶魯大學）

　　但我們也需要銘記，免疫療法並非萬能葯。在一些患者里，它極為有效。但在剩下的患者中，它幾乎沒有作用。「免疫療法對70%-80%的患者沒有效果。」耶魯大學的陳斯迪教授說道。為了理解背後的原因，他的團隊決定對免疫療法的主力軍——T細胞進行一次「地毯式」的篩查，尋找哪些基因能夠調控它們的活性。這有望讓免疫療法造福更多病患。

　　今日，這支團隊在頂級學術期刊《細胞》上公布了他們取得的積極研究結果。

　　陳斯迪團隊專註於利用基於CRISPR技術的方法，進行基因組的編輯和高通量的篩選。先前，學術經緯也曾報道過他的團隊如何「千里挑一」，找到導致腦瘤的致命基因突變。在這項研究中，他們同樣開發了一款新型的CRISPR篩選系統。

　　具體來看，研究人員們首先從小鼠中分離出CD8陽性的免疫T細胞（它們是免疫療法的主力），然後使用CRISPR技術對其進行全基因組水平上的編輯。這些經過編輯的T細胞在短暫的培養後，被輸注回帶有腫瘤的小鼠體內。可喜的是，一些小鼠的病情得到了緩解，表明輸注進小鼠體內的免疫T細胞起到了抗擊腫瘤的效果。

▲這款新型CRISPR篩選系統的示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

　　隨後，研究人員們取出了小鼠的腫瘤，並對腫瘤環境中的T細胞進行了分析，看看哪些基因在CRISPR技術的編輯下出現了變化。它們之中，可能就有抗擊腫瘤的奧秘。分析結果中，我們發現了PD-1和Tim-3等已知的經典靶點，這也從側面支持了這套篩選系統的可靠程度。

▲Dhx37是本研究中找到的一個新靶點（圖片來源：參考資料[1]）

　　在已知的靶點外，本研究也找到了一些新的靶點，其中一個叫做Dhx37的基因得到了研究人員們的關注。這個基因編碼的是一個RNA解旋酶，先前對它的了解並不算多。有趣的是，一旦T細胞內的這個基因被敲除，這些T細胞就會在體內展現出有力的抗腫瘤活性。考慮到研究人員們使用的是「三陰性乳腺癌」的疾病模型，在通常情況下極為難治，這樣的抗腫瘤活性顯得難能可貴。

▲在T細胞中敲除Dhx37，可以起到抗腫瘤的效果（圖片來源：參考資料[1]）

　　從這個結果上看，Dhx37編碼的蛋白可能扮演了T細胞「剎車」的作用，抑制了它們的活性。後續的研究也證實，其編碼的蛋白的確會抑制T細胞的激活、細胞因子的產生、以及細胞毒性。「一旦我們去掉這個免疫系統的『剎車』，T細胞就會瘋狂地攻擊腫瘤。」 陳斯迪教授在耶魯大學的新聞稿中這樣評論道。

　　後續的研究中，研究人員們通過轉錄組分析和生化研究，發現Dhx37在一定程度上通過NF-κB起作用，這也提供了一個潛在的機制模型。

▲本研究的示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

　　研究最後，這支團隊指出，這些結果表明了其CRISPR系統在高通量篩選免疫療法靶點上的有效性。PD-1與Tim-3在篩選結果中具有較高的評分，也表明了這套篩選系統的可靠。對於新篩選出的潛在靶點Dhx37蛋白，由於我們尚沒有針對它的小分子化合物，因此通過體外進行基因編輯，削弱其活性，有望成為設計新型免疫療法的一種思路。

　　在Dhx37之外，研究團隊們也正在探索其他篩選出的基因具有怎樣的抗腫瘤潛力。針對這些靶點，新型的免疫療法也正在開發之中。

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