研究人員發現調控血液膽固醇水平的新機制

動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是世界上發病率和死亡率最高的疾病之一，降低血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平可以降低動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險和死亡率。血漿LDL-C水平主要受低密度脂蛋白受體（LDLR）的調控，約70%的LDL-C通過肝臟LDLR的內吞作用被清除。由於LDLR在膽固醇穩態調控中的關鍵作用，肝細胞通過多種信號途徑調節LDLR的水平。LDLR的轉錄水平主要受膽固醇調節元件結合蛋白（SREBP）感應細胞內膽固醇進行反饋調節，而轉錄後調控則主要通過蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9（PCSK9）進行調控，LDLR與其配體LDL結合後內吞進細胞然後循環回到質膜發揮作用。然而，在PCSK9存在的情況下，PCSK9通過與LDLR相互作用，從而改變LDLR的分子構象，使LDLR直接通過溶酶體途徑降解而不能重新回到質膜發揮作用。LDLR-PCSK9之間相互作用是否受到其他分子的調控目前尚不清楚。

中國科學院上海營養與健康研究所陳雁課題組博士生黃美琴等通過研究發現孕酮和脂聯素受體3（PAQR3）在膽固醇穩態調節中發揮了重要的作用。在這項研究中，研究人員發現在肝臟中特異性敲除PAQR3可以降低血液中LDL-C和總膽固醇含量。通過一系列的生物化學和細胞學實驗，發現PAQR3通過促進LDLR和PCSK9的相互作用，加速LDLR的降解，減少肝臟中LDLR的蛋白水平從而影響膽固醇的轉運和清除，從而揭示了PAQR3調節體內膽固醇水平的一個全新機制。

鑒於PAQR3調控膽固醇穩態平衡的功能，這一研究為未來降低血液膽固醇水平提供了一個新的思路。例如，使用化學小分子阻止PAQR3與LDLR或PCSK9的相互作用，可以導致PCSK9與LDLR分離，從而增加回到肝細胞質膜循環利用，達到降低血液膽固醇水平的作用。

上述工作發表於代謝研究國際學術期刊Metabolism，題目為PAQR3 modulates blood cholesterol level by facilitating interaction between LDLR and PCSK9。該課題得到國家自然科學基金、科技部以及中科院等的支持。

PAQR3調控LDLR-PCSK9相互作用的模式圖

來源：中國科學院上海營養與健康研究所，語音合成技術由科大訊飛提供

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