腦損傷激活膠質細胞產生神經元研究獲進展

8月23日，eLife 期刊在線發表了中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心/神經科學研究所、上海腦科學與類腦研究中心、神經科學國家重點實驗室何杰研究組題為《腦損傷激活斑馬魚視頂蓋放射狀膠質細胞的細胞周期進入隨機性及命運決定機制》的研究論文。該研究回答了兩個關於膠質細胞如何響應腦損傷的關鍵性問題：損傷激活的膠質細胞如何進入細胞周期？損傷激活的膠質細胞如何選擇產生膠質細胞還是神經元？

創傷性腦損傷是臨床面臨的最主要的中樞神經系統損傷形式之一。哺乳動物中樞神經系統損傷誘髮膠質細胞（如星形膠質細胞）異常增生（Gliosis），進而阻滯神經再生與修復。膠質細胞增生經歷三個關鍵步驟：膠質細胞進入損傷激活狀態；部分激活態膠質細胞進入細胞周期，轉變為增殖態；增殖態膠質細胞分裂產生大量新生膠質細胞，形成膠質疤痕。

與哺乳類不同，斑馬魚中樞神經系統在損傷後具有強大的神經再生能力，因此斑馬魚近年來被用作研究中樞神經系統神經再生機制的重要動物模型。研究團隊採用隨機模型分析、單細胞測序以及原位細胞譜系追蹤等手段，發現成年斑馬魚中腦視頂蓋放射狀膠質細胞處於靜息狀態，物理損傷視頂蓋導致損傷區域下方發生膠質細胞異常增殖和膠質增生。

研究團隊進而發現物理損傷只能誘導部分膠質細胞進入細胞周期；連續兩次在同一腦區位置的物理損傷會激活兩群部分重疊的膠質細胞群。隨機激活模型能夠很好地解釋重疊率。這些分析表明激活態的膠質細胞是以一個固定概率進入細胞周期轉變為增殖態。

團隊還發現損傷過程中膠質細胞存在不同細胞狀態：靜息態、激活態、增殖態。損傷引起損傷位點下方所有靜息態放射狀膠質細胞轉變為激活態，但只有25%激活態細胞轉變為增殖態。此外，Notch/Delta的側向抑制機制介導激活態膠質細胞隨機進入細胞周期，轉變為增殖態。

視頂蓋損傷增殖態膠質細胞主要產生膠質細胞，只產生極少數的新生神經元（3-5%），這些神經元至少可以存活300天。更有趣的是，研究團隊發現在損傷之後特定時間窗口（損傷後4-5天），抑制Notch信號通路會大量提高神經元的產生（從~5%提高到~20%）。深入研究發現，這些大量增多的新生神經元很可能主要來源於損傷引起的激活態膠質細胞。也就是說，損傷產生的激活且非增殖態的膠質細胞一旦被誘導進入增殖態，會產生大量神經元。而這群過度生成的神經元只能存活少於25天，其背後的機制值得進一步探索。

該工作由博士研究生喻曙光在研究員何杰指導下完成，並獲得研究組其他成員的積極幫助。該工作獲得上海市科技重大專項、中科院戰略性先導科技專項、上海市基礎研究專項、國家自然基金面上項目以及青年千人計劃等的支持。

圖註：A.成年斑馬魚中腦視頂蓋損傷示意圖；B. 稀疏標記的中腦視頂蓋放射狀膠質細胞；C.損傷引起靜息態放射狀膠質細胞增殖；D.單細胞測序分析顯示損傷後的視頂蓋存在著三類放射狀膠質細胞：靜息態、激活態和增殖態。E.模式圖：損傷引起損傷位點下方所有靜息態放射狀膠質細胞轉變為反應態；只有25%反應態細胞轉變為增殖態；此過程受到Notch/Delta介導的側向抑制調節；在損傷條件下，增殖態放射狀膠質細胞主要進行膠質增生，產生~3-5%的新生神經元；新生神經元可以存活至300天；在Notch信號通路抑制條件下，靜息態放射狀膠質細胞可轉變為增殖態，但只產生~1%新生神經元；然而，在損傷後特定時間窗口（損傷後4-5天）抑制Notch信號通路會驅使反應態放射狀膠質細胞進入細胞周期，這些細胞會產生更多的新生神經元（~12-20%）；這些新生神經元中的絕大部分卻只能存活少於25天。

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