房顫合併慢性腎臟病，如何選擇抗凝藥物？
房顫和慢性腎臟病（CKD）常常合併存在，它們具有高血壓、糖尿病和冠狀動脈疾病等多種共同危險因素。在這一人群中，隨著腎功能下降，缺血性卒中和出血的風險均逐漸升高，使啟動抗凝治療的決策變得更加複雜。對於合併CKD的房顫患者，是否抗凝、如何抗凝以及何時啟動抗凝常常令臨床醫生感到困惑。近日，J Am Coll Cardiol上發表的一篇綜述總結了現有數據，並提出了相應的建議。
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概述
晚期CKD患者常見心律失常，包括房顫、房撲、室性心律失常和心臟性猝死。基於人群的研究顯示，未接受透析的CKD患者中約有1/5發生房顫，接受透析的CKD患者中約有1/3發生房顫。隨著腎功能下降，房顫患病率增加。表1概括了為什麼CKD患者更容易發生房顫。
表1 為什麼CKD患者易患房顫
腎功能不全會引起凝血系統的改變。CKD是卒中的獨立危險因素。房顫合併CKD的患者，卒中風險更高。對於這一人群的抗凝治療，需要考慮更多的因素。
圖1 CKD合併房顫患者血栓風險增加的病理生理學
房顫合併輕中度CKD患者，DOAC還是VKA？
圖2 慢性腎臟病的分期
在房顫合併輕度和中度CKD患者中，維生素K拮抗劑（VKA）華法林減少卒中的獲益已得到明確證實。幾項RCTs已經證實，與華法林相比，直介面服抗凝葯（DOAC）在房顫患者卒中預防方面獲益更大，包括合併輕中度CKD的患者，並且血管鈣化和抗凝相關腎病的風險降低。
近期一項系統回顧和薈萃分析表明，DOAC與維生素K拮抗劑相比具有更好的療效和安全性，可減少卒中和大出血事件。當前指南建議，對於具有口服抗凝適應證的患者，DOAC優於維生素K拮抗劑，包括CKD 1-3期的患者。
表2 DOACs的吸收和代謝情況
歐洲的《2018 EHRA非維生素K拮抗劑類口服抗凝葯（NOAC）用於房顫患者的實用指南》推薦使用Cockcroft-Gault公式計算腎功能來確定用藥劑量。表3列出了不同指南中推薦的藥物使用劑量。
表3 指南推薦的藥物劑量
房顫合併CKD 4-5期患者，如何用藥？
對於CKD 4-5期的患者，仍需要進一步探討。
1.華法林的使用及問題
對於CKD 4期患者，是否抗凝需要權衡利弊。儘管指南允許使用華法林，但是缺乏重度CKD和終末期腎臟病（ESRD）患者獲益和風險的可靠數據。在重度CKD患者中，INR在目標範圍內的時間要比輕度或無CKD患者中更短。儘管華法林是通過肝臟代謝的，但與輕微腎臟病和無腎損傷的患者相比，CKD患者需要的華法林劑量更低，嚴重CKD通常降低20%。CKD患者的INR更加不穩定，而且在治療範圍之外的風險更高，尤其是在啟動治療期間。
另一個需要考慮的重要因素是，CKD患者服用維生素K拮抗劑與血管鈣化風險增加相關。接受口服抗凝治療的CKD患者容易患抗凝相關的腎病，即由於過度抗凝而繼發的腎小球出血和腎小管阻塞引起的急性腎損傷（AKI）。值得注意的是，接受華法林治療的患者中，有慢性腎臟病者與沒有基礎腎臟病者相比，經活檢證實為抗凝相關腎病的發生率高2倍。
2. DOAC的使用建議
指南建議，非瓣膜病房顫合併中重度CKD且CHA2DS2-VASc≥2分的患者，NOAC應減量（表3）。儘管療效和安全性數據有限，美國食品藥物監督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）均已批准在eGFR 15-30 ml/min的患者中減量使用阿哌沙班、艾多沙班和利伐沙班，FDA還僅根據葯代動力學數據批准特定的低劑量達比加群（75mg bid）。
表4 FDA和EMA建議
在CKD 5期合併房顫患者中，缺乏口服抗凝葯治療獲益大於風險的RCT證據。EHRA及KDIGO（2018）均沒有提供抗凝治療的具體建議。2019 AHA/ACC/HRS指南更新指出，華法林或阿哌沙班抗凝治療仍然有必要進一步研究。
圖3 CKD合併房顫患者的卒中預防建議
備註：5D，長期透析患者；OAT，口服抗凝治療；DOAC，直介面服抗凝葯；VKA，維生素K拮抗劑；RCT，隨機對照試驗。
參考文獻：
[1] Shankar Kumar, Emma Lim, Adrian Covic, et al. Anticoagulation in Concomitant Chronic Kidney Disease and Atrial Fibrillation.Journal of the American College of Cardiology. 2019; 74(17). DOI: 10.1016/j.jacc.2019.08.1031.
