脫髮有救了？新研究終結十億少男少女禿然的噩夢

「家裡哪裡都有你的頭髮，除了你的頭上。」這個描述說的是不是你？

髮際線日益後移，脫髮與禿頂已經成了世界一大難題,即使是特朗普，一度也因為發量稀少被民眾質疑他戴了假髮。

△圖片來源 ：https://www.businessinsider.com/trump-bald-spot-revealed-video-hair-transplant-2018-2

看著那些隨風逝去的秀髮，我們似乎只能買些護髮產品安慰一下自己,植髮護髮產品高居年輕人購物榜單前列。最後，除了光禿的頭頂，還收穫了乾癟的錢包。

現在，對因壓力、疾病或遺傳等原因失去毛髮的人群來說，一個好消息來了。

2020年6月3日，來自美國波士頓兒童醫院的Karl R. Koehler研究團隊首次用多功能幹細胞，在體外成功製造了含有毛髮的皮膚器官，這項研究發表在《自然》（Nature）雜誌上。

到目前為止，在臨床上很難用含有毛囊和神經的皮膚實現皮膚再生。但是，這項研究的結果證明了體外幾乎完整的皮膚組織的自組裝可以用於在體內重建皮膚，為未來人類皮膚髮育、疾病建模和重建皮膚等臨床手術和研究提供重要的基礎。

多功能幹細胞是如何形成具有毛囊具有神經元的皮膚器官呢？讓我們來一探究竟。

人工多能性幹細胞：「自己動手，豐衣足食」

首先簡單介紹一下人工多能性幹細胞（iPS細胞），它是將人的體細胞經過基因工程處理，使其可以分化成身體其他各個器官細胞的。目前經過科學家的努力發現，iPS細胞可以分化成血液、肝臟、胎盤、腎臟、皮膚等各個器官細胞。

以iPS細胞為原料有什麼好處呢？

由於iPS細胞的來源是人類，可以使用來源於患者的iPS細胞，然後由它生成類器官後，再移植到需要的患者身上。因為是自體移植，免疫排斥反應少，移植成功率高。如果依靠他人的供體進行移植，會因為配對困難、供體短缺、免疫排斥反應強等原因，導致移植成功率低。因此用iPS細胞發展成和皮膚完全一樣的組織器官，對未來再生醫學的發展很有價值。

△圖片來源：https://www.ds-pharma.co.jp/sukoyaka/conclusion/ips/index.html

iPS細胞長成皮膚，需要幾步？

人工多能性幹細胞要生成皮膚類器官，首先需要將分散的iPS細胞放在96孔的培養皿中，通過離心的方法形成小聚集的細胞團。然後通過轉化生長因子β和成纖維細胞生長因子信號傳導途徑的逐步調節，幫助細胞分化，由此細胞團分化成表層是外胚層的細胞聚集物，再緊接著形成外部是表面外胚層由來的上皮細胞以及神經膠質和間質的中空囊腫。

為了使這個囊腫更加成熟，研究人員將培養物放在定軌振蕩器上不斷攪拌孵育。如下圖所示，在培養的16-30天之間形成了一個不均一的囊腫，頭部為上皮細胞，尾部含有神經細胞。而在第12天以後，就不需要在更換培養基了，多種細胞的相互作用可以幫助這個細胞聚集物進行自行組裝。

這個囊腫真的是「親生的」？

介紹到這裡，為了更清楚的比較這個生成的皮膚類器官，先來了解下皮膚的結構。

由下圖可以發現，皮膚是多層結構，由表層和真皮組成，並配有附屬物含有毛囊，皮脂腺，神經和循環系統的組織。

由iPS形成的細胞聚合物在約50天的分化後，囊腫頭部區域皮膚類器官上皮細胞清晰地分為基底層、中間層和皮層。而通過分析尾巴區域，發現細胞中的細胞類型為間充質、表皮、神經膠質細胞和循環細胞。在等待了70天後，皮膚類器官達到了生髮階段，可以觀察到40-70個左右的毛囊。

培養100天後，皮膚類器官的形態如下圖所示。把它和第132天人類胎兒皮膚進行比較，發現二者外觀極其相似。使用電子顯微鏡觀察發現這個類器官不僅具有毛囊結構，還具有與哺乳動物毛髮相關的所有獨特細胞層。

不僅如此，在類器官中，還發現了毛囊的黑素細胞中產生了黑色素前體蛋白，其均勻的分布在整個上皮中，不禁感嘆，這就是毛髮的顏色。另外富含脂質的脂肪細胞在類器官毛囊周圍發育，模仿了皮膚中皮下脂肪的發育。在尾部區域，還發現了透明軟骨的特徵，這代表著表皮，真皮和軟骨組織的由內而外的發展，真是像極了我們的皮膚。

植皮後，真的能長出毛髮嗎？

在細胞聚集物培養約150天後，觀察到皮膚類器官的核心中死鱗狀細胞的積聚和異常的毛囊形態，因此研究者判斷150天可能是在體外維持皮膚類器官的上限，於是將其整合到了小鼠的皮膚上進行持續觀察。將下圖b中的140天的類器官，用鎢絲針去除了軟骨的尾巴區域，並在無毛鼠的背部皮膚上以1-2毫米的小切口植入了帶有毛髮的、iPS細胞由來的皮膚類器官。

一個月後，見證奇蹟的時刻到了，27隻小鼠中有15隻長出了毛髮（成功率55%），其他移植物毛髮向內生長（22％），還有22％沒有長出毛髮。成功的案例顯示，類器官表皮已經與小鼠表皮整合在一起，並且毛髮方向垂直於皮膚表面，且具有與成人面部皮膚相當的角質層和網紋狀結構。最關鍵的是，這個囊狀的皮膚類器官可在傷口處從球狀變得平坦，並整合到皮膚中。

結語

這項研究可以說是再生醫學上的一個突破，《自然》雜誌為此匹配了評論文章，高度評價了這項科學研究。

利用人體多功能幹細胞，建立出現毛囊和神經元的類器官模型，不僅在脫髮的治療上具有相當的醫學潛力，並且由於該模型涵蓋了人類胎兒皮膚髮育的各個方面，因此可用於了解體外早期發育。此外，還可利用該系統對遺傳性皮膚疾病進行建模，以發現新穎的再生療法。這些具有毛髮的類器官也具有作為修復和重建燒傷或受傷患者皮膚的移植物的潛力。

俄亥俄州立大學完成細胞和發育生物學的研究生伍德拉夫解釋說：「這項技術使我們無需從人類身體上獲取人類頭髮，就可以生產出用於科學的人發。並且第一次讓我們可以擁有無限量的人類毛囊來進行研究。」

這些信息無疑是讓人興奮的，然後，現在還不能高興的太早。回顧整個研究，為了得到人類毛髮1mm左右的類器官，需要進行持續4-5個月的觀察，將類器官移植到小鼠後，仍需要數月。真正的臨床應用中，往往需要大面積的移植，需要數厘米甚至更大的尺寸的皮膚組織，這需要需要多長時間進行培養？所需的人力物力又有多少？都是需要考慮的問題。因此，要讓這個科研成果轉化為臨床，可能還需要數年的時間。

參考文獻

[1] Hair-bearing human skin generated entirely from pluripotent stem cells. Jiyoon Lee, Cyrus Rabbani, Hongyu Gao, Matthew Steinhart, Benjamin M. Woodruff, Zachary Pflum, Alexander Kim, Stefan Heller, Yunlong Liu, Taha Z. Shipchandler, Karl R. Koehler. Now published in Nature doi: 10.1038/s41586-020-2352-3

[2] https://www.riken.jp/press/2016/20160402_1/index.html

[3] M. Hirayama, M. Ogawa, M. Oshima, Y. Sekine, K. Ishida, K. Yamashita, Ikeda K, S. Shimmura, T. Kawakita, K. Tsubota, and T. Tsuji, 「Functional lacrimal gland regeneration by transplantation of a bioengineered organ germ,」 Nature Communications. 4, 2497 (2013)

[4]https://style.nikkei.com/article/DGXBZO34395710Q1A830C1000000/

出品：科普中國製作：關西科健監製：中國科學院計算機網路信息中心

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