使用氯氮平患者的死因分析：警惕兩個「高」
醫脈通導讀
2009至2018年間，英格蘭東部某轄區長期使用氯氮賓士療的患者中共出現33例死亡個案，年平均死亡率為0.8%，與既往研究相當。
其中，自殺之外的意外死亡（如可能與氯氮平劑量依賴性副作用相關的死亡、無法解釋的猝死等）佔大約一半，自殺及非意外死亡（如癌症等）各佔四分之一。
使用氯氮平高劑量（≥525mg/d）是患者意外死亡的高危因素；2018年當地的持續高溫也帶來了死亡小高峰，而脫水所致氯氮平血葯濃度升高或為潛在原因。
精神分裂症患者的預期壽命較一般人群縮短15年，而自殺及心血管疾病是這一患者群體早亡的主要原因。氯氮平可有效改善精神病性癥狀及預防自殺；既往研究顯示，該葯可降低全球範圍內患者的總體死亡率。
儘管一般認為氯氮賓士療精神分裂症利大於弊，但也有部分患者在使用氯氮平期間死亡，死因包括長期代謝副作用（如糖尿病）、呈劑量依賴性的嚴重副作用（如心律不齊、癲癇、腸梗阻）、某些特質性/免疫反應（如中性粒細胞缺乏及心肌炎等）及自殺。然而，目前尚無詳細探討使用氯氮平患者死因的研究。
研究簡介
6月13日，來自英國的一組研究者於Eur Neuropsychopharmacol.在線發表了一項回顧性病例對照研究，對英國一轄區（catchment area）2009至2018年間長期使用氯氮賓士療精神分裂症的死亡病例進行了分析。
該轄區位於英格蘭東部，覆蓋約一百萬人口，包括城區、城鄉結合部及鄉村地區。得益於當地的氯氮平管理機制，研究者幾乎可以獲取所有使用氯氮平患者的情況。研究中的死因分為以下三類：
▲ 自殺；
▲ 自殺之外的意外死亡（以下簡稱「意外死亡」），包括（1）疑似與氯氮平劑量依賴性副作用（如癲癇、心律不齊、消化道疾病）相關的死亡；（2）與氯氮平特質性或免疫反應（如中性粒細胞缺乏、心肌炎）相關的死亡；（3）氯氮平長期代謝副作用（如糖尿病）的急性後果；（4）無法解釋的猝死；
▲ 非意外死亡，包括很可能與氯氮平並無關聯的死因，如癌症或痴呆。
研究者對死亡病例的死因進行了歸類，並納入123名精神分裂症患者（占整個轄區使用氯氮平患者的29%）形成對照組，以評估意外死亡的高危因素。
研究結果
2009至2018年間，該轄區共有33名使用氯氮平的患者死亡；同一時段內，該轄區平均有425名患者使用氯氮賓士療。因此，使用氯氮平患者的年平均死亡率為0.8%，意外死亡、自殺及非意外死亡分別為0.4%、0.2%、0.2%。
33例死亡個案中，8人（24%）死於自殺，8人（24%）屬於非意外死亡，17人（52%）屬於意外死亡。
圖1 不同年份及死因的分布情況
（E. Rose, et al. 2020）
與對照組進行比較的單變數分析中，意外死亡患者的氯氮平劑量顯著更高，年齡更小，均具有統計學意義；這一人群也較少使用抗抑鬱葯，但未達到統計學意義（p = 0.061）。
表1 意外死亡患者與對照組的人口學及臨床特徵比較（E. Rose, et al. 2020）
調整其他變數的logistic回歸分析中，使用高劑量（≥525mg/d）氯氮平患者的死亡風險顯著更高（OR = 5.937, CI 95% 1.243-30.595, p = 0.026），且這一結果在逆概率加權後仍有統計學意義（OR = 9.249, CI 95% 2.358-40.914, p = 0.002）。另一方面，聯用抗抑鬱葯的個體死亡風險顯著更低（OR = 0.116, CI 95% 0.008-0.672, p = 0.041）。
表2 患者意外死亡的預測因素（E. Rose, et al. 2020）
此外，2018年當地出現了一次熱浪（heat wave），而使用氯氮平的患者也出現了死亡小高峰（7人）。將日曆年作為協變數、採用線性回歸分析後發現，儘管幅度不大，但該年度患者的死亡率確實顯著更高；這一結果主要受使用高劑量（≥525 mg/d; p = .001）氯氮平患者的意外死亡的驅動，而自殺（p = .373）及非意外死亡（p = .720）無顯著影響。
討論
2009-2018年間，該轄區使用氯氮賓士療的患者中共出現33例死亡個案，年死亡率為0.8%，這一數據與既往其他研究相仿。其中，一半左右（52%）屬於意料之外的軀體病因，而自殺及明確的軀體疾病各佔四分之一。
高劑量對死亡率的影響
值得注意的是，氯氮平劑量較高是本項研究中患者意外早亡的高危因素，且在多項分析中均成立。相比於對照組及其他兩組死因，意外死亡組患者使用高劑量（≥525 mg/d）氯氮平的比例更高，且氯氮平的平均劑量也更高（自殺組除外）。作者建議，氯氮平血葯濃度監測在臨床中或應得到更多的應用。
高溫對死亡率的影響
2018年7月，當地最高氣溫較往年平均高4攝氏度以上；熱浪即將結束時，有3名患者在10天內意外死亡。脫水似乎是氯氮平相關死亡的潛在高危因素，可惡化所有的劑量依賴性副作用。既往研究顯示，對於精神病性障礙、痴呆及物質誤用患者而言，氣溫每升高1℃，死亡風險即升高5%。
究其原因，生物學及行為學因素均可能在其中扮演著角色。例如，多巴胺拮抗劑可影響機體調節體溫的能力。無論如何，當氣溫升高時，臨床醫生應考慮到氯氮平血葯濃度上升的可能性。無論醫生、照料者還是患者本人，均應了解氯氮平的副作用及脫水徵象，並及早識別及干預，以避免意外的發生。
總之，精神分裂症患者長期使用氯氮平時的死亡率較低，而意外軀體病因在死因中佔大多數。氯氮平劑量過高是患者意外死亡的高危因素，尤其是在外界環境可能進一步升高氯氮平血葯濃度的情況下，如持續高溫。臨床醫生應密切監測氯氮平的潛在副作用，並開展患者宣教，必要時考慮監測氯氮平及其代謝產物的血葯濃度。
烈日炎炎，氯氮平的這種副作用需要了解 | 罕見病例
2018-07-31
文獻索引：E. Rose, S. Chen and C. Turrion et al., Causes of death in clozapine-treated patients in a catchment area: a 10-year retrospective case-control study, European Neuropsychopharmacology, https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2020.05.011
