柳葉刀子刊：兒童青少年抑鬱治療手段的相對療效及可接受度
醫脈通導讀
本項網路meta分析首次全面評估了兒童青少年抑鬱障礙急性期各種活性治療手段的相對療效及可接受度，共涉及16種抗抑鬱葯、7種心理治療及5種聯合治療方案。
儘管高質量的證據仍較為缺乏，但基於現有結果，氟西汀（單用或聯合認知行為治療[CBT]）似乎是兒童青少年中重度抑鬱障礙的最佳選擇（the best choice）。相比於藥片安慰劑及另外10種活性治療手段，文拉法辛與自殺行為或觀念風險的升高顯著相關。
需要指出的是，活性治療手段的治療效應因人而異；患者、照料者及醫生均應具體情況具體分析，圍繞各治療手段的療效、可接受度及自殺風險謹慎權衡利弊。
抗抑鬱葯及心理治療是兒童青少年抑鬱障礙的常規治療手段。多部臨床指南建議，心理治療應作為這一年齡段抑鬱障礙的一線治療，而抗抑鬱葯多用於癥狀更重及心理治療無效或無法獲取的患者。
然而，針對兒童青少年抑鬱障礙，心理治療是否真的較藥物治療更有效和安全，證據並不充分。此外，相比於單用抗抑鬱葯，聯合心理治療能否為這一患者群體帶來更多獲益，同樣尚無定論。
研究簡介
為比較兒童青少年抑鬱障礙急性期各種治療手段（包括常用抗抑鬱葯、心理治療及聯合治療）的相對療效及可接受度，重慶醫科大學附屬第一醫院周新雨及其合作者開展了一項系統綜述及網路meta分析[1]。該研究發表於7月《柳葉刀 · 精神病學》（影響因子 18.329）。
圖1（來源：The Lancet Psychiatry官網）
2015年及2016年，作者團隊先後於World Psychiatry[2]及The Lancet[3]發表網路meta分析，分別評估了9種心理治療及14種抗抑鬱藥用於兒童青少年抑鬱障礙患者的相對療效及耐受性，但未同時針對心理治療、抗抑鬱葯及聯合治療開展網路meta分析。本項研究中，研究者對上述兩項研究的檢索結果進行了更新，包括納入針對聯合治療的相關研究。
具體而言，本項網路meta分析所納入的研究包括主流資料庫2019年1月1日前收錄的發表及未發表的研究，均採用隨機安慰劑對照或頭對頭比較設計，評估了16種抗抑鬱葯、7種心理治療及5種聯合治療方案用於兒童青少年（18歲及以下）抑鬱障礙急性期治療時的表現；抑鬱障礙經操作性診斷標準確定，包括抑鬱症、惡劣心境及其他類型的抑鬱障礙。針對抗抑鬱葯的研究僅納入雙盲研究。排除標準包括納入難治性抑鬱、雙相障礙、伴精神病性癥狀抑鬱患者，以及治療時長小於4周、總樣本量小於10等。
本項研究所涉及的抗抑鬱藥包括三環類抗抑鬱葯（阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、丙米嗪、去甲替林）、SSRI（西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林）、SNRI（去甲文拉法辛、度洛西汀、文拉法辛）及其他抗抑鬱葯（米氮平、萘法唑酮、維拉唑酮）。心理包括行為治療、認知行為治療（CBT）、家庭治療、人際治療、心理動力學治療、問題解決治療、支持治療及其他，治療形式（如，個體或團體）及媒介（如，面對面或線上）不限。抗抑鬱葯研究中的對照一律為藥片安慰劑，心理治療研究的對照包括等候名單、常規治療及心理安慰劑。
本項研究的主要轉歸指標為療效（抑鬱癥狀的變化）及可接受度（全因停葯率）；全因停葯率同時涵蓋療效及耐受性，故被作為可接受度指標。研究次要轉歸為自殺傾向，基於研究報告的自殺行為及觀念的數量確定。篇幅所限，具體研究設計及統計學方法詳見文獻全文（開源）。
研究結果
圖2 活性治療手段與對照的比較網路；A為療效，B為可接受度；線條寬度及節點大小分別代表比較數量及分組樣本量（Zhou X, et al. 2020）
研究者從20 366篇文獻中篩選出71項隨機對照研究。這些研究發表於1986至2018年間，共9 510名受試者，抗抑鬱葯組、心理治療組、聯合治療組、對照組分別為4 081人、1 575人、553人及3 301人；平均樣本量136（10-529），受試者平均年齡14.0歲（SD 2.6），急性期平均治療時長8周（IQR 8-12）。大部分研究中的受試者為中重度。偏倚風險高、中、低的研究數量分別32項、32項、7項。
療效
圖3 森林圖：活性干預手段相比於安慰劑的療效；方塊顏色代表證據質量（Zhou X, et al. 2020）
針對70項研究、8 906名患者的分析顯示，眾多治療手段中，只有氟西汀 CBT（SMD -0.73, 95% CrI -1.39 ~ -0.07）及單用氟西汀（-0.51, -0.84 ~ -0.18）的療效同時顯著優於藥片安慰劑及心理對照（SMD -1.73 ~ -0.83）。
此外，氟西汀 CBT的療效優於單用CBT（SMDs -0.78, 95% CrI -1.55 ~ -0.01）及心理動力學治療（-1.14, -2.20 ~ -0.08）；人際治療的療效優於所有心理對照（SMDs -1.37 ~ -0.66）。去甲替林（SMDs 1.04-2.22）及等候名單（SMD 0.67-2.08）的療效劣於大部分活性治療手段。
可接受度
圖4 森林圖：活性干預手段相比於安慰劑的可接受度；方塊顏色代表證據質量（Zhou X, et al. 2020）
針對66項研究、9 075名患者的分析顯示，萘法唑酮及氟西汀的全因停葯率顯著低於舍曲林、丙米嗪及地昔帕明（ORs 0.17-0.50）。丙米嗪的停葯率顯著高於藥片安慰劑、地昔帕明、氟西汀 CBT、維拉唑酮（ORs 2.51-5.06）。
自殺傾向
圖5 森林圖：活性干預手段相比於安慰劑的自殺傾向；方塊顏色代表證據質量（Zhou X, et al. 2020）
文拉法辛治療下的自殺行為或觀念的風險顯著高於藥片安慰劑（OR 8.31, 95% CrI 1.92-343.17）及10種活性干預手段，後者包括西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟西汀 CBT、度洛西汀、丙米嗪、家庭治療、去甲文拉法辛、CBT、藥片安慰劑 CBT（ORs 5.07-18.98）。
表1 SUCRA療效排序，數字越大提示療效越好（Zhou X, et al. 2020）
敏感性分析對相對療效無實質性影響。基於CINeMA，療效比較中有12.5%的比較可信度低，87.5%可信度極低；可接受度比較中，可信度高、中、低、極低的比例分別為1.3%、4.0%、17.3%及77.3%。
結論
本項研究首次全面評價了兒童青少年抑鬱障礙急性期各種活性干預手段的相對療效及可接受度。就療效而言，眾多治療手段中只有氟西汀 CBT及單用氟西汀的療效同時優於藥片安慰劑、心理對照及其他某些活性治療手段；自殺傾向方面，本項研究進一步確認，相比於藥片安慰劑及其他10種活性治療手段，文拉法辛與自殺行為或觀念風險的升高顯著相關。
儘管高質量的證據仍較為缺乏，但基於現有結果，氟西汀（單用或與CBT聯用）似乎是中重度兒童青少年抑鬱障礙的最佳選擇。然而需要指出的是，這些干預手段的治療效應因人而異，因此患者、照料者及醫生均應具體情況具體分析，圍繞療效、可接受度及自殺風險謹慎權衡利弊。
文獻索引：
1. Zhou X, Teng T, Zhang Y, et al. Comparative efficacy and acceptability of antidepressants, psychotherapies, and their combination for acute treatment of children and adolescents with depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2020;7(7):581-601. doi:10.1016/S2215-0366(20)30137-1
2. Zhou X, Hetrick SE, Cuijpers P, et al. Comparative efficacy and acceptability of psychotherapies for depression in children and adolescents: A systematic review and network meta-analysis. World Psychiatry. 2015;14(2):207-222. doi:10.1002/wps.20217
3. Cipriani A, Zhou X, Del Giovane C, et al. Comparative efficacy and tolerability of antidepressants for major depressive disorder in children and adolescents: a network meta-analysis. Lancet. 2016;388(10047):881-890. doi:10.1016/S0140-6736(16)30385-3
