少即是多——多葯聯用治療精神分裂症的若干事實
作者：Jose M. Rubio, MD. Donald and Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra/Northwell
抗精神病葯是精神病性障礙的主要治療手段，但相當一部分患者在短期治療後未能獲得理想的轉歸。此時，臨床通常會嘗試加量、換藥或聯用其他藥物。數據顯示，在北美、亞洲和歐洲，分別有16%、21%、23%的患者正在聯用多種抗精神病葯，即便支持這樣做的客觀證據並不充分。
調查顯示，接診醫生常常是無辜的——很多患者的聯合治療方案是其他同行留下來的，自己並不清楚之前的狀況，只能「接盤」。然而，大部分醫生寧可維持現狀，也不願意將聯合治療改回單葯治療。證據顯示，由多葯聯用改回單葯治療總體上是安全的；但相比於維持原治療，患者和醫生對改回單葯治療都更容易不滿意。
圖1 精神科醫生對於不同情況下聯用抗精神病葯合理性的評分情況，從左至右依次為：交叉換藥；氯氮賓士療失敗；有隨機對照研究證據；氯氮賓士療不耐受（得分範圍，0-10）
除了聯用多種抗精神病葯外，在抗精神病葯的基礎上聯用其他類型藥物的情況也很常見，此時通常針對的是陰性或認知癥狀；一般認為，這些癥狀對抗精神病葯治療的反應往往不夠理想。
與多葯聯用的普遍性形成對比的是，人們對於「單葯治療效果為何不理想」的關注則相對有限。首先，與其他需要每天服藥的慢性疾病一樣，精神病性障礙患者治療不依從的比例很高；然而，醫生往往並不了解這一情況，而是一看到療效不佳即直接考慮調整治療。數據顯示，療效不佳、看似需要調整治療方案的患者中，有大約三分之一血葯濃度不達標。
另一個常見原因則是疾病本身的難治性，即難治性精神分裂症（TRS）。理論上，如果患者先後使用兩種抗精神病葯足量足療程治療效果不佳，即應考慮診斷TRS並啟動氯氮賓士療；但在臨床實踐中，TRS診斷與氯氮賓士療均存在拖延的現象。TRS患者在使用氯氮平前可能已經使用過5種以上的抗精神病葯，而滿足TRS診斷標準至使用氯氮平的中位時間間隔為5年。相比於使用氯氮平，一些醫生寧可聯用多種抗精神病葯，而很多患者甚至從未使用過氯氮平。
療效
迄今為止，尚無一種抗精神病葯聯合治療方案正式獲批用於精神病性障礙的治療。事實上，證明聯用A葯和B葯比單用A葯或B藥效果更好，看似很簡單，實則很有挑戰性——
你必須分別確認，A葯 B葯的療效不僅顯著優於單用A葯，而且顯著優於單用B葯。如果只證明A葯 B葯的療效優於單用A葯，那麼則存在一種可能性，即優於A葯的實際上是B葯，而非A葯 B葯的聯合治療方案；如此一來，停用A葯、單用B葯可能是更優解，而聯用A葯和B葯則沒有意義。只證明A葯 B葯的療效優於單用B葯同理。然而，此類研究設計在市面上相當少見，大部分研究只是簡單一比了事。
圖2 本文作者參與的針對meta分析證據的回顧
帶著一系列方法學的局限性，數以百計的隨機對照研究對各種各樣的聯合治療方案進行了探討，並被作為meta分析的原材料。一項發表於JAMA Psychiatry的針對meta分析證據的回顧中，本文作者與合作者對42種聯合治療方案（包括聯用多種抗精神病葯，或抗精神病葯聯用其他類型藥物）的療效進行了評估，發現其中14種方案的療效優於抗精神病藥單葯治療。然而，大部分隨機對照研究存在很高的偏倚風險，效應量大的研究風險尤高。
本文作者團隊的結論是：相比於抗精神病藥單葯治療，眾多聯合治療方案中沒有任何一種能帶來有意義的額外療效獲益；得到陽性結果的方案存在顯著的偏倚風險，致使其不能被推薦用於治療精神分裂症任何癥狀維度。就陰性癥狀和認知癥狀而言，上述發現尤其令人失望，因為這些癥狀對抗精神病藥單葯治療反應較差，對患者及社會造成的負擔卻很重。無論如何，人們仍需要開展大規模、高質量的研究，以進一步探討該話題。
除臨床研究外，神經生物學研究也在努力探討聯用藥物的可行性。如一項研究中，聯用N-乙醯半胱氨酸可帶來白質完整性的輕度改善，以及前扣帶回谷氨酸能的下降。與之類似，初步研究顯示，相比於聯用安慰劑的患者，聯用脂肪酸者皮質厚度更高。據本文作者所知，目前尚無探討聯用多種抗精神病葯的神經生物學研究。由於樣本量較小、隨訪時長較短，這些結果僅被視為初步證據。
然而，上述神經生物學效應對於精神病性癥狀病理生理學的意義尚不明確。並且，此類研究的受試者往往同時使用多種藥物，導致研究者很難釐清具體藥物各自的效應。總體而言，無論臨床研究還是基礎研究，提示多葯聯合優於抗精神病藥單葯治療的證據是不足的。
副作用
一般而言，聯合治療會帶來更重的副作用負擔。例如，將聯用多種抗精神病葯的患者隨機分入維持原治療組及改為單葯治療組，發現後一組患者的體重顯著下降。
客觀地說，個別抗精神病葯聯合治療方案，尤其是含阿立哌唑的方案，或可帶來副作用方面的獲益。例如，在氯氮平或奧氮平的基礎上聯用阿立哌唑與體重下降相關；聯用阿立哌唑有助於改善代謝指標，且主要針對使用氯氮平者；在氟哌啶醇治療的基礎上聯用阿立哌唑與泌乳素水平下降顯著相關。
然而，聯用阿立哌唑的上述獲益並不能推廣至其他藥物。總體而言，現有證據顯示大部分聯合治療方案的副作用較單葯治療更嚴重。最重要的是，一旦因為副作用問題而無緣可能更有效的治療手段，如長效針劑或氯氮平，這些患者則可能被不必要地分入「療效不佳」之列。
循證學建議
鑒於療效獲益不明確，而副作用負擔很可能更重，故利弊權衡並不傾向於多葯聯合。並且如上所述，多葯聯合可能阻礙患者接受到可能更有效的治療手段，如氯氮平或長效針劑。因此，若患者對抗精神病藥單葯治療反應不佳——
圖3?本文作者建議避免過度處方抗精神病葯
▲ 第一個建議是確認當前的藥物治療足量足療程。儘管尚存爭議，但如果患者治療2周內改善幅度＜20%，或許已經可以考慮調整治療；
▲ 建議使用一種對臨床醫生友好的量表（如PANSS-6）監測療效，且至少監測2周；
▲ 相比於口服劑型，長效針劑在減少治療中斷方面擁有優勢，其優先順序應高於多葯聯用；
▲ 如果兩輪足量足療程治療效果不佳，即應考慮診斷難治性精神分裂症，並討論氯氮賓士療的可行性。
結語
聯用多種藥物前，臨床醫生及患者本人均應權衡利弊，尤其是當患者身負其他醫生開出的聯合治療方案時。若抗精神病藥單葯治療效果不佳，應給予長效針劑及氯氮平特殊的考慮。
信源：
1. Jose M. Rubio. Key Concepts About Polypharmacy in Psychotic Disorders. Psychiatric Times. Aug 04, 2020
2. Jose M. Rubio. Understanding the Risks and Benefits of Antipsychotic Polypharmacy. Psychiatric Times. February 28, 2019
