選擇抗精神病葯——美國精神醫學學會新版精神分裂症治療指南（一）
選擇抗精神病葯
總體原則
抗精神病葯是精神分裂症治療的重要組成部分，其選擇依賴於很多因素，而這些因素因具體患者而異。因此，作為選葯的一部分，醫生在開始抗精神病葯治療前應採集有關患者治療偏好及既往治療反應的信息，隨後與患者討論一種藥物相比於其他治療手段的潛在獲益和風險。
很多患者希望家人或其他人也參與到討論中，為其提供支持。討論的深度無疑取決於患者的實際情況。即便是激越患者，以及存在思維障礙的患者，如果能夠找到那些造成主觀痛苦且抗精神病葯可以治療的靶癥狀，如焦慮、眠差，或存在自知力的患者的幻覺妄想，醫患聯盟同樣能夠得到強化。向患者提及發生急性副作用（如，頭暈、鎮靜、不寧等）的可能性，也可以幫助其發現及報告副作用，並可能有助於維持治療聯盟。精神分裂症患者常存在注意及其他認知功能的損害，且在病情急性加重時可能更顯著；伴隨著治療的進行，醫生需要不時將話題引回針對靶癥狀及副作用的討論上來。
基於循證學證據為第一代抗精神病葯（FGAs）及第二代抗精神病葯（SGAs）排名，或制定治療流程，都是不可能的，原因包括臨床研究設計異質性很高，抗精神病葯的頭對頭比較數量有限，且很多抗精神病葯數據較少。同理，不可能給SGAs或FGAs貼上優先選用的標籤。儘管對於具體患者而言，不同抗精神病葯的療效及耐受性可能存在具有臨床意義的差異，但除了氯氮平之外，並無確切證據證明某種抗精神病葯的療效始終優於其他藥物。儘管針對首發精神分裂症患者的數據較有限，但研究中的SGAs的療效看上去並無差異。並且，目前尚無可靠的方法去預測一種藥物相比於其他藥物的療效或副作用風險。
表1 抗精神病葯的受體親和力（APA, 2020）
因此，選擇特定抗精神病葯時通常需要與患者討論可能出現的獲益及副作用，並將以下因素納入考慮：既往治療史（包括療效及耐受性）；具體藥物的副作用；可能受藥物副作用影響的軀體健康問題；其他藥物相關因素，如可用劑型、潛在藥物相互作用、受體結合性質及葯代動力學考慮。
影響選葯的因素
??可用劑型
藥物的可用劑型可能影響選葯。例如，口服液或口崩片適用於吞葯困難或對藥物存在矛盾心理、不一定真正將其咽下的患者。使用植入監測技術的可攝取感測器有助於評估患者攝入藥物的情況，但FDA指出未觀察到依從性的改善。一些患者可能偏好長效針劑，該劑型對於既往治療依從性差或不確定的患者可能尤其有用。短效針劑可短期用於無法口服藥物的患者，以及急性激越患者的緊急給葯。
??藥物相互作用及代謝
必須認真關注抗精神病葯與其他處方葯之間的潛在相互作用。例如，同時處方多種藥物時，副作用（如，鎮靜、抗膽鹼能效應）可能疊加。此外，藥物相互作用可能影響血中處於遊離狀態、可作用於受體的藥物量。由於大部分抗精神病葯對血漿蛋白高度親和，聯用另一種可與蛋白結合的藥物可能置換抗精神病葯分子，導致血中非結合態藥物比例的升高。
另一個常見的藥物相互作用原因與代謝酶有關，如細胞色素P450（CYP）酶系、UDP-葡萄糖醛酸轉移酶及黃素單加氧酶。抗精神病葯經由CYP酶系的肝代謝得到了尤其廣泛的研究。藥物之間可能互相競爭同一種CYP酶，或誘導、抑制CYP酶的活性，改變經由此通路代謝的藥物水平。對於代謝產物有活性的抗精神病葯，CYP酶活性的變化可影響活性代謝產物的相對量。因此，如果一名患者正在同時使用多種藥物，使用軟體檢查藥物相互作用是有用的。
除藥物相互作用外，其他很多因素也可影響CYP酶，進而影響抗精神病葯的血葯濃度。例如，吸食煙草或大麻可誘導CYP1A2，導致經由該酶代謝的抗精神病葯血葯濃度下降，包括氯氮平及奧氮平。反過來，戒煙（有意戒煙或入住無煙病房），這些藥物的血葯濃度會相應升高。這種血葯濃度的變化可能相當劇烈，導致藥物有效性或毒性的變化。大麻中的多種主要大麻素（如，Δ9-四氫大麻酚，大麻二酚）經由CYP3A4代謝，而大麻二或可抑制CYP2C19。
並且，抗精神病葯血葯濃度，活性代謝產物的相對比例，以及半衰期等其他葯代動力學指標，均可能受到代謝酶活性遺傳差異的影響。不同種族的CYP2D6多態性呈顯著變異性，可能是對抗精神病葯代謝影響最大的因素。三磷酸腺苷結合盒轉運子B亞家族成員1（ABCB1）基因可影響P-糖蛋白的膜轉運，進而影響腦內藥物濃度，包括抗精神病葯。雖然基因多態性檢測對於臨床選擇抗精神病葯的適用性仍在探討中，FDA已經將CYP2D6多態性檢測整合進入匹莫齊特劑量推薦中；這一做法基於以下發現，即慢代謝者劑量超過4mg/d（兒童超過0.05mg/kg/d）時，心電圖發生改變的風險升高。
此外，很多其他抗精神病葯的說明書中均提及基於代謝狀態調整劑量的需要。更多有關抗精神病葯臨床藥物基因組學的信息可查詢https://cpicpgx.org; www.pharmvar.org;? www.pharmgkb.org。
? 葯代動力學性質
一些抗精神病葯的吸收受到胃內食物存在與否的影響。一些患者可能難以依從恰當的餐食量或內容，這一點可能影響到這些抗精神病葯的選擇。
抗精神病葯的半衰期是另一個選葯時可能有用的葯代動力學性質。相比於半衰期接近24小時的藥物，半衰期短的抗精神病葯需要單日分次服用的可能性更高。針對容易忘記服藥或治療間斷不依從的患者，或可優先考慮半衰期較長的口服抗精神病葯或長效針劑。然而，如果抗精神病葯（或其活性代謝產物）的半衰期顯著長於24小時，很重要的一點是，這些藥物血葯濃度達到穩態則需要相對較長的時間。這可能增加評估患者藥物調整劑量後反應的難度。如果患者為老年人，目前正在使用其他可能影響藥物代謝的藥物，或存在肝腎功能不全，處方長半衰期的抗精神病葯也應額外謹慎。
相比於年輕人，老年人通常存在某些生理變化，包括心輸出量下降（伴隨而來的是肝腎血流量減少）、腎小球濾過率下降、肝代謝可能下降、脂肪含量增加等。這些生理變化可能改變藥物的吸收、分布、代謝、排泄，還可能導致藥物效應延長及對藥物的敏感性升高，進而影響療效及副作用。
? 副作用情況
副作用是選擇抗精神病葯時需要考慮的重要因素。通常情況下，患者可能會表達針對某種特定副作用（如，體重增加）的顧慮。特定副作用（如，靜坐不能、體重增加、鎮靜、直立性低血壓、性功能障礙）也可能限制患者的治療依從性，或阻礙其達到過去的功能水平。如果患者共病軀體疾病，如糖尿病、心臟傳導功能異常、癲癇等，選擇抗精神病葯時則需考慮藥物惡化原有疾病的可能性。老年患者可能對某些藥物副作用更加易感，如遲發性運動障礙、直立性低血壓、抗膽鹼能副作用，因此或可優先選擇上述副作用風險較低的藥物。
表2 抗精神病葯的常見副作用（APA, 2020）
另一方面，藥物副作用有時也可以為患者帶來幫助。例如，針對睡眠不佳的患者，或可選擇一種鎮靜效應更強的抗精神病葯，並安排在睡前服用。無論最初選葯時針對副作用的考慮如何，治療過程中應持續監測副作用，並與患者額外討論副作用，因為副作用可能關乎患者的治療偏好。
（未完待續）
文獻索引：The American Psychiatric Association Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia, Third Edition. September 2020
