腎病研究：勇闖「新月體」，呵護「生命樹」
「陳醫生，你好！我想預約一次隨訪門診。」
最近，北京大學第一醫院腎臟內科教授、北京大學腎臟病研究所副所長陳旻接到了王先生的電話。
陳旻對電話里的聲音再熟悉不過。
20多年來，陳旻一直幫助罹患新月體性腎炎的王先生維持健康。
如今，王先生成了陳旻的「鐵粉兒」，陳旻和同事們也從對王先生的長期治療中收穫了有關新月體性腎炎的最新研究成果。
在連續三期國家自然科學基金創新研究群體項目（以下簡稱創新群體項目）的支持下，北京大學第一醫院腎臟內科教授、北京大學腎臟病研究所所長趙明輝帶領團隊直面最嚴重的一類腎小球疾病的發病機制和診療，勇闖「新月體」，極大提高了我國腎臟病學科水平。
趙明輝（右四）在臨床工作一線。課題組供圖
直面最兇險的腎炎
新月體性腎炎（又稱急進性腎炎），因其病理上出現腎小球損傷的組織學標誌而得名，常見的疾病包括抗腎小球基底膜（GBM）病、抗中性粒細胞胞漿自身抗體（ANCA）相關小血管炎、狼瘡性腎炎和免疫球蛋白A（IgA）腎病等類型，是腎臟病中進展最快、預後最兇險的類型，如不及時診治會迅速發展為尿毒症。
對新月體性腎炎的免疫炎症機制的研究一直是全球研究者關注的熱點領域，諸多科學問題仍然待解。
2011年，國家自然科學基金委醫學部成立後不久，北京大學第一醫院腎臟內科研究團隊就獲得了醫學部第一批創新群體項目資助。
「一批年輕的臨床醫生獲得了基礎研究的資助，我們對這一結果感到意外又驚喜。」趙明輝告訴《中國科學報》。
他們鉚足了勁，在海量臨床數據中探索科學原理。
在致病的蛋白質及微生物等抗原入侵後，機體會根據這些抗原表面的「抗原決定簇」產生後續的免疫反應，引發腎炎。
同時，存在於血清及組織液中的補體經過活化，能夠「助攻」免疫應答。
因此，明確抗原決定簇及補體活化機制是攻克新月體性腎炎的兩個重要抓手。
圍繞這兩個重要抓手，研究人員揭示了抗GBM病的抗原決定簇並設計出改造肽，為抗GBM病的免疫治療提供了線索。
同時，他們通過研究找到了ANCA相關小血管炎、狼瘡性腎炎及IgA腎病中補體異常活化的機制，這正是導致新月體性腎炎進展迅速的重要原因，並發現了新的治療靶點。
此外，研究人員還針對自身免疫性腎小球腎炎明確其特異性糖型，用於診斷、分型和治療，開發的試劑盒用於IgA腎病無創診斷。
經過創新群體項目9年的資助，群體成員得以在相對穩定的環境下，勇於攀登科學高峰。
「頂天立地」的醫學科學
趙明輝的辦公桌「藏」在實驗室的一角。
每天穿過擺滿瓶瓶罐罐的實驗室已經成為頗具儀式感的一件事，讓他感到踏實。
和許多科研人員一樣，他立志做「頂天立地」的研究。
對於醫學科學家而言，從臨床中總結出科學問題，再以理論的視角和手段解決科學問題，最終回到臨床實踐中，才稱得上「頂天立地」。
「上世紀80年代，我們就專門佔了一個房間，裡面放了38台零下80攝氏度的冰箱，來保存生物標本。1997年，我們還專門新建了科研樓。」
趙明輝告訴《中國科學報》，「在當時的環境下，這些舉措是非常具有前瞻性的，為我們開展科研提供了基礎條件。」
1999年，醫院門診接診了同時罹患胰腺炎、消化道潰瘍的腎病病人王先生，其腎臟病理表現與ANCA相關小血管炎非常相似，但血液標誌物ANCA卻是陰性。
雖然經臨床治療，王先生病情穩定後出院，陳旻一直留意著這個奇怪的現象。
幾年裡，王先生的病情2次複發。
「我們注意到，每次都是先出現消化道的癥狀，再出現腎臟受累，這說明這兩種癥狀可能同時指向同一種疾病，加之ANCA陰性的特點，我們判斷，這種腎病可能是ANCA相關小血管炎的一種特殊類型。」
受到這個臨床病例的啟發，他們回顧性分析了多年來積累的病歷資料，並圍繞中性粒細胞活化、抗內皮細胞抗體、補體活化等進行研究，提出這是新月體性腎炎的一種特殊類型。
在趙明輝看來，能夠實現理論上的豐富也得益於臨床數據的積累。
他們利用科室的隨訪體系，長時間追蹤上千例病人的進展情況。
「出身名門」的團隊
「我們是『出身名門』。」談到團隊發展歷史，趙明輝深感自豪。
上世紀50年代，我國腎臟病學奠基人王叔咸教授在北京大學醫學院建立了全國第一個腎臟病專業和博士點。
他陸續總結了利尿藥物、中西醫結合及腎上腺皮質激素治療腎臟病的臨床經驗，將中國對腎臟病的治療水平提到了新的高度。
上世紀80年代以來，北京大學第一醫院腎臟內科教授王海燕接過發展中國腎臟病學事業的接力棒，主要從事腎小球疾病的發病與進展機理及防治研究、慢性腎臟病（CKD）流行病學研究等。
曾經，在她的辦公室牆上有兩張照片：一張是從太空中拍攝的地球照片，一張是稱之為「生命之樹」的腎小球圖片。
「我腦子裡裝著這兩個球，一個是地球，我們做科研要心懷世界；一個是腎小球，這是我們從事的專業。」
陳旻還記得，王海燕不止一次地和團隊成員說過。
王海燕把畢生心血都獻給了這份事業，培養了一批又一批年輕人，趙明輝便是其中之一。
他至今記得恩師的教誨：「不論做學問還是做人，都要堅韌不拔、不言放棄，為病人、為科學做力所能及的貢獻。」
2014年12月11日一早，趙明輝和同事們得到王海燕去世的噩耗，難以置信——他們前一天下班前還在一起討論腎臟病學科的未來發展。
如今，他們一直堅信，前輩們留下的精神遺產是他們上下求索的動力。「奉獻是做學問最重要品質，把做學問真正當成一項事業，而不僅僅是一份職業來做。」趙明輝深有體會。
趙明輝：臨床研究應多關注「沒治好」的病例
《中國科學報》：腎臟病為什麼值得你們花幾十年時間鑽研？
趙明輝：從生理功能來講，腎臟司職水、鹽、酸鹼平衡。
在過去缺醫少葯的時候，如果水和鹽的平衡被攪亂，就會危及人的生命。
從人民對健康的需求來講，隨著醫療水平的發展，我們對心臟病、腦卒中等嚴重的急症已經有了比較有效的應對方案。
在這樣的發展階段下，不會馬上致死但是像癌症一樣會嚴重影響生活質量的腎臟病就必須被關注。
《中國科學報》：在創新群體項目的支持下，你們作為醫生，怎麼從臨床中找到科學問題進而進行探索和研究？
趙明輝：舉一個例子。
對狼瘡腎炎的診治，醫生會根據病理切片中腎小球病變的不同來分型，根據指南進行治療。
然而，多年來，醫生們發現，有相當大比例的病人仍然迅速進展到尿毒症階段。
這說明，病理表型並不能完全體現狼瘡性腎炎潛在的病理生理機制。
於是我們利用自2004年起建立並完善的狼瘡性腎炎臨床—病理—生物標本資料庫和專病隨訪系統，對國際常用的狼瘡性腎炎病理分型進行了合理補充，並討論了在此基礎之上的治療策略的選擇，對臨床工作具有重要的指導意義。
這啟示我們，臨床研究應多關注「沒治好」的病例。
《中國科學報》：對於新月體性腎炎，未來研究的重點方向有哪些？
趙明輝：理論上仍然將明確病因和發病機制視為目標，臨床上則應關注相應的生物標誌物、干預靶點、個體化治療。
具體而言，第一，遺傳背景和抗原表位的研究，有望明確部分患者可能的致病微生物，建立潛在的免疫治療方法。
第二，補體異常活化研究，以期闡明補體活化異常的調控機制以及補體與免疫系統其它組分的交叉對話。
第三，糖基化與新抗原研究，有望闡明IgA1分子糖型在發病機制中的作用。
《中國科學報》 （2020-08-31 第4版 自然科學基金）
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