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砒霜入葯的「中國功夫」:數十年探索,治癒APL全球患者

「患上急性早幼粒細胞白血病(APL),是不幸的,也是幸運的。」一名上海三甲醫院血液科醫生告訴第一財經記者。

何為不幸?白血病是一類造血幹細胞惡性克隆性疾病,存在多個分型,其中急性早幼粒細胞白血病患者約佔急性白血病患者的10%。

何為幸運?因為中國科學家多年探索形成的「聯合方案」,將砒霜引入治療過程,這一從前被視為「絕症」的細分類型的白血病,目前臨床治癒率大為提高,可達90%。

中國醫學界不斷的創新和探索,拯救了死亡邊緣的白血病患者。

近日,中國大陸首個由科學家和企業家群體共同發起的民間科學獎項——未來科學大獎揭曉,上述聯合方案的兩位主要開創者獲得2020年未來科學大獎「生命科學獎」。此時,距離中國工程院院士、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院終身教授王振義與哈爾濱醫科大學第一附屬醫院張亭棟教授著手開始進行APL臨床治療與研究,已經過去了近50年。

他們的工作在國際上得到了驗證和推廣,使三氧化二砷(俗稱砒霜)和全反式維甲酸成為當今全球治療急性早幼粒細胞白血病的標準藥物,拯救了眾多患者的生命。

「三氧化二砷聯合全反式維甲酸的聯合方案的意義,不亞於屠呦呦發現青蒿素。」一位資深醫學人士告訴第一財經記者。北京大學生命科學學院教授饒毅對此也曾給出極高評價,「這項成就已達到角逐諾貝爾醫學獎的水平」。

治癒全球患者

兩位教授的醫學發現,不但是「轉化醫學」的最早實踐範例,也為治癒急性早幼粒細胞白血病貢獻了一份全球方案。

這一聯合治療方法的誕生要追溯到上世紀70年代。彼時,王振義以祛邪歸正、誘導分化的治療方法著手,帶領團隊經過不斷篩選實驗,發現全反式維甲酸(ATRA)可在體外實驗中使急性早幼粒細胞白血病的早幼粒細胞分化、發育為成熟的中性粒細胞。

同一時期,1973年,張亭棟與韓太雲的第一篇文章發表於當地的中文刊物,記載「癌靈」治療6例慢性粒細胞白血病的情況。據描述,治療所用溶液含三氧化二砷和微量氯化亞汞,所有6位病人都在治療後有改善。

此後,王振義、張亭棟這兩位科學家的繼續探索。

1986年,王振義通過「13-順維甲酸」治癒一例APL重危病人,這標誌者誘導分化治療的應用成功;而此後使用全反式維甲酸進行治療的24例病人,其完全緩解率也達到了90%。隨後,瑞金醫院血液科將這一結果發表在美國血液學會期刊《BLOOD》上。至2009年5月,該論文被引用達1713次。

1995年,與張亭棟同一醫院的張鵬等發表兩篇論文,證明在沒有汞的情況下,僅有三氧化二砷也完全有療效。他們1992~1995年治療了130位患者,其中72例一次或多次治療。

記者從瑞金醫院了解到,上世紀八九十年代,王振義帶領學生陳竺、陳賽娟等一起對這種特效藥物進行了深入研究,併產生了新的疑問:儘管全反式維甲酸的發現大幅改善了APL患者的治療效果,但仍然還有不少患者複發,併產生對維甲酸的抗藥性,是否有新的辦法來治療複發的患者?

1994年的一次國內學術會議上,陳賽娟偶然得知了哈爾濱醫科大學張亭棟團隊的研究結果,即用砒霜治療複發性早幼粒細胞白血病取得了成功。

值此,兩位科學家也終於將各自的科研內容進行了協作、攻關,並形成了一份新的「聯合方案」:將全反式維甲酸和三氧化二砷這兩種藥物聯合使用,這樣不但對白血病細胞進行分化凋亡,而且還能將白血病的幹細胞「連根拔起」。

該方案的誕生也意味著,急性早幼粒細胞白血病這一曾被認為最兇險的白血病,已從一種高度致命的絕症,轉變成一類能夠治癒的急性白血病。而這一全球公認的方案,已被美國國立綜合癌症網路(NCCN)所採用,作為APL的一線經典治療方案。

目前,聯合方案通過「靜脈誘導分化治療 口服藥」來治療急性早幼粒細胞白血病,該方案已在全球範圍內被廣泛使用。

「目前,從全球範圍內來看,也僅有少數藥物的治療效果可以和該聯合方案媲美。」哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍在接受第一財經記者採訪時表示,「一則是1997年應用抗CD20單克隆抗體聯合化療,俗稱免疫化療,可以使瀰漫B細胞淋巴瘤獲70%以上的治癒。另一則是洛氨酸激酶抑製劑,其可使慢性髄細胞白血病獲得18年無病生存,比率達88%。」

現階段,哈爾濱血研所正以低劑量的亞砷酸來治療急性早幼粒白血病,使得患者可以達到90%的臨床治癒。

「這種療法的優勢在於低毒性、副作用小,單葯且費用極低,目前已經應用於臨床並正在申請新的適應證。」馬軍表示。

病患命運反轉

「以前我們談M3(按法-美-英協作組診斷分型,急性早幼粒細胞白血病被分類定為急性髓細胞白血病M3型)色變,因為這一疾病最為惡劣,且絕大多數患者是無法被治癒的;然而聯合方案的發現,使得95%的患者可以被治癒,且預後也很好。這不得不說是一個很大的反轉。」上述三甲醫院的血液科醫生表示。

記者從瑞金醫院血液科主任李軍民的研究中了解到,我國急性白血病包括髓系、淋巴細胞兩種。其中,急性髓系白血病(AML)發病率約為1.62/10萬人,急性早幼粒細胞白血病則是其中的一種,發病率占同期AML的10%~15%,且患病人群多為44歲左右的中青年。急性淋巴細胞白血病的發病率則約為0.69/10萬人。

值得注意的是,《2020ESMO(歐洲腫瘤內科學會)臨床實踐指南》顯示,歐洲人口老齡化可能導致歐洲急性髓系白血病(AML)發病率從1976年的3.48人/10萬人上升到2013年的5.06人/10萬人;由此,僅歐洲在AML與APL方面的患病人數就遠超中國。

上述血液科醫生向記者舉了個例子,「比如,對於一例APL患者,我們早期會對患者進行全反式維甲酸以及亞砷酸的雙誘導分化治療,持續約1個月;之後,在患者PML-RARa基因轉陰後,就可以交替口服復方黃黛片/復方青黛片與維甲酸,持續進行2~3年的維持治療。結束了這些治療過程,患者就可以長期生存下去了。這實在是非常鼓舞人心。」

而近年來,全反式維甲酸和砷劑的共同療法被業界反覆提及,並有望帶來更深遠的醫學價值。

比如,在2018年的《自然》雜誌子刊《NatureCommunications》上,哈佛大學研究人員發現,三氧化二砷和全反式維甲酸聯合療法除了能夠治療白血病之外,還可能在多種癌症如乳腺癌、肝癌的治療中發揮作用。

在發現問題、提出假設、設計實驗、驗證假設這一過程里,中國科學家們經數十年不懈努力,實現了療法上的首創,並將帶來更多的科技突破可能。

「一個間接的推論顯示,對中藥成分的嚴格研究,可能會帶來更多的發現。」例如,一些醫院自己試用的藥物,以及一些中藥企業積極推廣的藥物(之前沒有進行嚴格的測試);這些藥物在經過嚴格研究後,可能會被證明功效更強、更有針對性,並在國際上更容易接受,最終幫助更多患者、挽救更多生命。」以饒毅等為共同作者的《化毒為葯:三氧化二砷對急性早幼粒白血病治療作用的發現》一文中提到。

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