科學家揭示人類進化中「肥胖基因」的調控機制
當古人還在打獵、為食物發愁時，他們的基因已經開始變化——總有一些人能囤積更多脂肪，或者更易於從牛奶中獲得營養，以保有更多生存優勢。
但在營養過剩成為普遍現象的今天，古老的基因突變反而讓現代人面臨更高的健康風險。
近日，一項在《細胞》上線的研究找到了變化的關鍵，這一切都與一個非編碼小分子RNA（microRNA，下稱小RNA）密切相關。
坐落在熱門區域的小RNA
小RNA是一段由20-24個核苷酸組成的序列，單個小RNA可參與一個或多個基因的調控表達。
論文第一作者王立峰告訴《中國科學報》，在先前工作中，他與論文通訊作者、原哈佛醫學院教授安德斯·納爾（Anders Naar）等人篩選出數個與肥胖、糖尿病等代謝疾病有關的小RNA。
「雖然當時我們在近兩萬個代謝病人的樣本中篩選出了幾個小RNA，但還未明確這些小RNA與代謝疾病和人類進化的直接關聯。」王立峰說。
完成本次新發表的工作時，王立峰是哈佛醫學院和馬薩諸塞總醫院腫瘤中心研究員。目前，他在強生公司從事心腦血管類疾病的藥物篩選工作，納爾現為伯克利大學代謝系主任。
在新上線的研究中，王立峰等人篩選出了其中一個小RNA：miR-128-1，觀察到它在機體代謝中發揮的一系列調控作用。
有意思的是，通過全基因組關聯研究，研究團隊發現，這個小RNA恰恰位於進化自然選擇的熱門區域：2q21.3。
這組基因中，有鼎鼎大名的乳糖酶基因（Lactase gene，簡稱LCT），它的活躍表達可以促使人產生大量的酶，幫助消化乳糖、從牛奶中獲取營養。在針對動物的研究中，研究者在2q21.3內也找到了不止一個促進脂肪積累的基因。
「在人類，尤其是歐洲人中，2q21.3發生突變且被遺傳的幾率較高」，王立峰介紹，以往觀點認為，2q21.3這組基因之所以成為自然選擇的熱門，是由於其中的LCT基因可幫助人類從牛奶中汲取營養。
但現在看來，情況有變。新的研究顯示，在2q21.3這組基因中，miR-128-1也發揮了重要的「儉省」作用——它能讓機體減少能量消耗，囤積更多脂肪。
新的研究中，科學家發現了位於自然選擇熱門區域的小RNA，其在代謝中起到關鍵調控作用。圖片來源：《細胞》
囤脂肪、易長胖：時過境遷的「儉省」優勢
人體中2q21.3這組基因的突變可追溯至大約七千年前，彼時的人類還需要打獵生存，更易受饑荒威脅。新研究表明，miR-128-1的「儉省」特性或許讓古代人更易存活，2q21.3也因此而成為進化中被高度選擇的基因組區域。
但在七千年後的當下，人們久坐不動、營養過盛，miR-128-1的功效反而更容易將人與肥胖、糖尿病等代謝紊亂聯繫在一起。
「這是這項研究中很有趣的地方，miR-128-1這個小RNA和代謝疾病相關，它與人類的進化也有關聯。」王立峰說。
文章中，研究團隊拿出了更多miR-128-1參與代謝調控的證據。
miR-128-1在小鼠中參與代謝調控。（圖片來源：《細胞》）
實驗時，研究者建立的小鼠模型是代謝紊亂、缺乏瘦素的遺傳型肥胖小鼠，這些小鼠因缺乏瘦素而表現出明顯的食慾過盛。研究者在給小鼠提供高脂飲食的同時，每周固定次數和劑量向其注射靶向miR-128-1的藥物，讓這一小RNA失效。
結果顯示，接受藥物注射的小鼠肝臟、褐色脂肪等主要代謝組織中的miR-128-1含量明顯下降。接受治療2周後，這些吃高脂肪飼料的小鼠在食量不減的情況下，體重和脂肪含量明顯降低，能量消耗也更快。
研究者還對另外一部分小鼠體內的miR-128-1做了敲除處理，他們發現，小鼠連續接受高脂飲食12周後，其體內的白色脂肪組織比對照組減少了60%以上，能量消耗也顯著增加，對胰島素的反應、葡糖糖穩態表現也更好。
此外，他們還觀察到小鼠體內肝臟炎症和脂肪生成標記物的表達降低。「這些都顯示出，miR-128-1在肥胖小鼠中發揮著重要的代謝調節作用。」王立峰介紹。
最終，基於小鼠模型的實驗結果及人類全基因組關聯研究數據，王立峰等人的研究確認了miR-128-1在代謝中的調控作用：代謝組織中高水平的miR-128-1可能會減少機體能量消耗，並促進人體中脂肪的累積。
時過境遷，幫助古代人類忍耐饑荒的小RNA反而拉高了現代人罹患代謝疾病的風險。不過，這也為研究者提供了新的治療思路。
「目前關於肥胖、2型糖尿病的治療藥物大多聚焦在蛋白質，我們的最新研究提出，針對非編碼的RNA也有成為藥物靶點的可能。不過這些還有待進一步驗證。」王立峰說。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.017
