獼猴中HIV-1EV抗體共進化導致中和寬度的研究

翻譯：趙鼎涵 張雨 曹國政 魏韜（華南農業大學食品學院）

HIV-1誘導的中和抗體與病毒包膜蛋白（Env）以不同的模式共同進化，在某些情況下獲得了相當大的寬度空間。我們報道了恆河猴HIV-1包膜蛋白在猿類人類免疫缺陷病毒表達時，所引起的Env抗體協同進化模式與人類相似。這包括保守免疫遺傳學、結構和化學解決方案的表位識別和精確的環境氨基酸替代、插入和刪除所導致病毒持久性。

合理設計HIV-1疫苗的一個主要障礙是缺乏一個合適的靈長類動物模型，在該模型中，廣泛中和抗體（bnab）可被誘導，而導致這種反應的分子、生物學和免疫學機制是以可重複和迭代的方式研究的。由於迄今為止發現的大多數HIV-1 bNAB來自於長期感染HIV-1的人類，我們假設，在靈長類動物中誘導這種抗體的一種方法可能是通過用猿猴人類免疫缺陷病毒（SHIV）感染印度恆河猴（RMs），這種病毒攜帶的HIV-1主要或傳播/創立者（T/F）env可誘導人類產生bNAbs。

目前的研究是基於這樣一個前提：雖然HIV-1 M組的Env多樣性非常高，但HIV-1env的直接進化潛力仍然受到限制，這種悖論——在全球範圍內Env的極端多樣性。但是對個體即時或短期進化的限制——可以通過相互競爭的進化力量來解釋。

圖1B突出了血漿中和的動力學、效力和廣度希夫CH505感染動物RM5695，並確定免疫球蛋白G（IgG）為活性成分。因此，抗-HIV-1特異性IgG解釋了RM5695血漿中所有的自體中和和異源中和活性。值得注意的是，從第56周開始，RM5695血漿和血漿IgG對大多數 ? 病毒都達到了ID90或ID95的閾值，並且在ID50的中點出現了陡峭的拐點，表明其具有很強的中和作用。早在感染後16周檢測到的中和寬度在HIV-1感染中不常見，但並非史無前例，最常見於V2頂點bNAbs，這可能是因為它們的活性更多地依賴於較長的hcdr3而不是廣泛的體細胞過度突變。我們在下文中展示了RM5695血漿及其分離的IgG部分以及來自RM5695的單克隆bNAb的活性，均針對V2頂點的一個bNAb表位，該表位包含保守的富含賴氨酸的C鏈和N160聚糖。圖1A總結了在其他六隻感染SHIV的RMs中誘發的bNAbs的外觀、寬度、滴度和效力的動力學，包括三隻動物（RM6070、RM40591和RM42056），其bNAbs也針對V2頂點C鏈。

觀察到人類和獼猴的同源env以相似的分子模式進化，這可以解釋為抗體結合的抗原位點數量有限，病毒逃逸途徑受限。此外，同源的人和恆河猴種系B細胞受體有利於與HIV-1env表位結合，並遵循相似的Ab-Env協同進化模式。我們通過從感染的兩個RMs中分離和鑒定中和單抗來探索後一種可能性希夫CH505.我們選擇這些動物作為研究對象，因為它們都表現出良好的病毒複製動力學，可比的早期NAb反應，以及與人類受試者CH505相似的Env進化整體模式；儘管如此，一隻動物（RM5695）發育出bNAbs，而另一隻（RM6072）沒有。我們可能會問在這些動物中，基因和結構上有什麼相似之處和不同之處。

與CH505GP120核心結合的Fab DH650的結構模擬人CD4bs抗體

這項研究的一個主要發現是，攜帶原發性T/F HIV-1env的shiv能在RMs中產生株特異性和異源的NAbs，這種NAbs可以在人類中以驚人的程度複製對HIV-1的反應。這種模擬包括誘導抗體的頻率、動力學、效價、免疫遺傳學、結構和靶抗原表位；表位識別的結構和化學特徵；抗體成熟和環境逃逸的共同進化途徑。以上所有都是疫苗設計中需要考慮的關鍵特性。我們的研究結果大大補充了先前關於攜帶實驗室適應或動物傳播的HIV-1env或Env免疫原在RMs中誘發的異源二級病毒散發性中和的報道。目前的結果，與王和同事最近的一份報告，顯示了RMs中和抗體反應與人類反應的密切程度，並表明了RMs中反向工程或基於血統的疫苗引起的保護性反應在多大程度上可以預測人類對候選疫苗的反應。

一個令人驚訝的觀察是，獼猴的Env進化在很大程度上再現了人類感染中同源Env的進化。相似之處包括位點特異性和氨基酸特異性突變以及插入和缺失的同一性或近似同一性。總的來說，人類和恆河猴的Env特異性序列變異的保守模式以及同源和同源的B細胞反應是收斂進化的顯著例子，可能有助於新型HIV-1疫苗的設計和測試。

RMs中的SHIV複製是除了自然感染的人類外，免疫原（Env）與抗體共同作用的唯一模型系統。HIV-1和SHIV的高度易變性和動態複製導致了病毒准種的不斷進化，這意味著具有足以驅動bNAb血緣親和力成熟的結合親和力的env不斷產生。因此，感染SHIV的獼猴可以通過鑒定和快速檢測Env中間產物，指導種系bNAb前體B細胞通過親和力成熟階段的進化來獲得廣度和效力，從而為疫苗設計提供特別的信息。這一假設對V2-apex靶向HIV-1疫苗的設計具有重要意義，該疫苗可以使用從CH505的V2-apex變異株和其他原代env設計的免疫原在免疫球蛋白敲除小鼠和遠緣獼猴身上進行快速測試。這類研究的目標是學習在RMs中持續的bNAb誘導的「規則」，然後將這些發現轉化為使用SOSIP、mRNA或其他非SHIV疫苗平台的人體研究。

人們普遍認為，研製一種有效的，基於中和抗體的HIV-1疫苗需要持續激活多個種系前體B細胞，這些B細胞表達針對一個或多個典型bNAb表位簇的免疫球蛋白受體，然後進行有效的抗原驅動的抗體親和力選擇成熟。本研究表明，感染SHIV的恆河猴模型可以提示bNAb誘導的這兩個關鍵步驟。在目前的研究中，只有少數受SHIV感染的動物開發了bNAbs，這一事實真實地反映了bNAb反應在HIV-1感染者中的自然流行，並進一步論證了恆河猴模型的相關性。當然，我們研究的一個局限性是，SHIV感染對人類來說不是一個可行的疫苗策略，CD8的耗竭也不是一個可行的策略，它被用來增加病毒的峰值和設定值。儘管如此，還是有可能將已建立的免疫平台結合起來，如Env三聚體、外域支架、病毒樣顆粒，或DNA/RNA表達後再感染SHIV，以確定在獼猴體內誘導廣泛中和的最佳啟動和增強免疫原，作為人類HIV-1疫苗設計的分子指南。

https://science.sciencemag.org/content/early/2020/11/20/science.abd2638

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