溶酶體酸度下降被認為是阿爾茨海默病的被忽視的「罪魁禍首」

對阿爾茨海默病的許多研究都將大腦斑塊的堆積作為主要原因，但這個案例遠未結束，特別是在紐約大學的一個研究小組看來。在新發表的研究中，科學家們詳細說明了被稱為溶酶體的細胞清潔細胞器的酸度下降如何作為該疾病發病的更早證據，並且他們已經表明恢復適當的酸度水平可以挽救神經元免受不可逆的損害。

β-澱粉樣蛋白在大腦中的堆積導致了阿爾茨海默病的神經變性，這一概念已經存在了幾十年，並指導了對潛在治療的大部分研究。然而，近年來，一些針對這些斑塊而開發的有希望的藥物已經失敗。雖然澱粉樣蛋白假說仍然是阿爾茨海默病研究的一個非常活躍的分支，但一些人正在其他地方尋找答案，那些研究溶酶體功能的人正在發現一些非常有價值的見解。

溶酶體是在許多動物的細胞中發現的細胞器，裡面裝著酸性酶，用於分解、清除和回收廢物。由於這個原因，它們被稱為細胞的垃圾處理系統，最近的研究已經開始顯示這個系統的功能障礙如何在阿爾茨海默病中看到的神經元損傷中起作用。

2019年的一項有趣的研究表明，澱粉樣蛋白能夠翻轉其分子結構，使溶酶體無法識別它們並將其清除。由此產生的失敗的溶酶體的堆積被認為有助於神經元的損傷，該研究支持了2015年耶魯大學的一項研究，該研究顯示這同時可以增強有毒蛋白質的堆積。

這項新研究為這一思路增加了進一步的分量，並通過證明溶酶體功能障礙如何在澱粉樣斑塊完全形成之前就能驅動神經元損傷。作者使用了被培育成阿爾茨海默病的小鼠，並跟蹤了溶酶體內的酸含量，因為細胞因該疾病而受傷。

溶酶體的成像顯示，隨著神經元的損傷，其酸度水平下降。其中一些溶酶體變得更大，因為它們與裝滿未能被分解的廢物的囊泡相互作用，導致囊泡在細胞膜周圍聚集成花狀隆起。其中一些囊泡被發現含有早期形式的β-澱粉樣蛋白，它們繼續在細胞內形成絲狀物，並在一些受損的神經元中發展成完全形成的斑塊。

這項研究的首席研究員Ju-Hyun Lee博士說：「我們的結果首次將在阿爾茨海默病中觀察到的神經元損傷歸因於腦細胞溶酶體內部的問題，在那裡β-澱粉樣蛋白首先出現。以前，工作假設大多將在阿爾茨海默病中觀察到的損害歸因於澱粉樣蛋白在腦細胞外堆積後出現的情況，而不是在之前和來自神經元內部的情況。」

科學家們現在正在努力開發針對這種形式的溶酶體功能障礙的治療方法。在以前的工作中，他們將溶酶體障礙與一個長期與阿爾茨海默病相關的基因PSEN1聯繫起來，現在他們已經能夠證明這種形式的神經元損傷是如何通過將溶酶體的酸度恢復到正常水平而逆轉的。

「這一新證據改變了我們對阿爾茨海默病如何進展的基本認識；它也解釋了為什麼許多旨在清除澱粉樣斑塊的實驗性療法未能阻止疾病的進展，因為在斑塊在細胞外完全形成之前，腦細胞就已經殘缺不全了，」研究高級調查員Ralph A. Nixon說。「我們的研究表明，未來的治療方法應側重於逆轉溶酶體功能障礙和重新平衡大腦神經元內的酸水平。」

該研究發表在《自然-神經科學》雜誌上。

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