醫藥行業深度報告：風起產業新藍海，ADC藥物步入黃金時代

科技 06-22

（報告出品方/作者：華安證券，譚國超）

1 創新葯相關政策

CDE公開徵求關於單臂臨床試驗適用性指導原則意見

採用 SAT 支持藥物上市的關鍵臨床試驗，一般適用於以下情況： 1. 研究人群無有效的治療選擇； 2. 試驗藥物作用機制明確； 3. 適應症外部對照療效數據清晰； 4. 試驗藥物有效性突出； 5. 安全性風險可控； 6. 罕見腫瘤。

上述單臂臨床試驗的適用條件，不是關鍵臨床試驗採用單臂研究設計的充分條件，即不是滿足了上述條件就一定可接受 SAT 作為支持上市的關鍵性臨床試驗。最終是否可接受以 SAT 作為支持上市申請的關鍵研究，需綜合試驗藥物在目標人群中潛在的獲益風險比，以及疾病和藥物的機制研究與 SAT 結果是否可以形成證據鏈，使 SAT 的結果足以預測/證實藥物有效性等，共同判定採用 SAT 作為關鍵研究的合理性。

鼓勵申請人與監管機構進行溝通交流，基於所開發的疾病、葯物作用機制、擬開發藥物的前期探索臨床試驗的數據等，共同討論以 SAT 作為關鍵研究的合理性。

2 偶聯藥物

ADC兼具高靶向特異性和強效殺傷力

抗體偶聯藥物（ Antibody-drug conjugates, ADC）由單克隆抗體（Antibody）、小分子毒素（Payload）和連接子（Linker）組成。理想的ADC藥物在血液循環中保持穩定，準確到達治療靶點，並最終在靶點(如癌細胞)附近釋放細胞毒素。

ADC藥物進入血液循環後，與腫瘤細胞表面靶抗原受體結合，形成ADC-抗原複合物，被腫瘤細胞內吞，進而經過溶酶體降解，細胞毒素在胞內釋放，通過靶向DNA或微管蛋白導致細胞凋亡或死亡。

ADC設計概念拓展：其他偶聯藥物

抗體和其他治療介質偶聯，如抗體-放射性核素偶聯物（ARC）、抗體免疫刺激偶聯藥物（ISAC）、抗體細胞偶聯藥物（ACC）和抗體-降解子偶聯物 (ADeC)等等。

腫瘤細胞對輻射敏感，所以可以使用放射性免疫治療， ARC有一個極為吸引人的特點是交叉火力效應，能通過放射性核素釋放的放射線殺死抗體附近的腫瘤細胞。放射性免疫治療需要面臨技術和管理上的挑戰，如放射性防護問題，放射性處理，物流等。

藥物和靶向配體偶聯，如小分子-藥物偶聯物 (SMDC)、肽-藥物偶聯物(PDC)、核酸適配體-藥物偶聯物(ApDC)、病毒樣顆粒-藥物偶聯物(VDCs)。以SMDC為例，SMDC由靶向配體、間隔體、可切割的橋體和有效載荷組成。

3 實體瘤ADC藥物梳理

3.1.1實體瘤ADC藥物靶點——HER2靶點簡介

HER2屬於表皮生長因子受體EGFR家族(HER家族) 。HER2 通過激活下游的PI3K/Akt和Ras/Raf /Mek信號通路參與細胞的生長、活化和增殖；例如HER2與缺乏內在激酶活性的 HER3二聚化；HER2過表達形成組成性激活的 HER2同源二聚體。 HER2 過度表達在乳腺癌、CA、膽囊癌、卵巢癌、 CRC等惡性腫瘤。

3.1.2 實體瘤ADC藥物靶點——靶向HER2現有多款重磅藥物

靶向HER2的兩款重磅抗腫瘤抗體藥物是Trastuzumab (曲妥珠單抗)和Pertuzumab (帕妥珠單抗)。Trastuzumab與HER2的胞外結構域近膜部位結合阻斷相關信號通路，用於乳腺癌、胃癌治療；Pertuamab靶向HER2胞外結構城Ⅱ，阻斷異二聚體的形成從而阻斷相關信號轉導通路，用於乳腺癌治療；兩株聯合用藥表現出較好的協同性；

3.2.1 實體瘤ADC藥物靶點——EGFR靶點簡介

EGFR家族屬跨膜酪氨酸激酶受體，是導致腫瘤發生髮展過程中內皮細胞增殖、血管生成和轉移的多層交叉連接的信號分子，包括 HER1(EGFR，EbB1)、HER2(neu或EbB2)、HER3（erbB3）及HER4（erbB4），其中HER1、HER2與腫瘤關係更密切。 EFGR過度表達或異常激活常引起細胞惡性轉化，加速腫瘤細胞的增殖、轉移，阻礙腫瘤細胞的凋亡；如非小細胞肺癌、乳腺癌、頭頸癌、宮頸癌、膀胱癌、胃癌等惡性腫瘤。

3.2.2 實體瘤ADC藥物靶點——靶向EGFR藥物廣泛研究

以EFGR為靶點的單抗藥物有Cetuximab（西妥昔單抗）和Panitumumab（帕尼單抗）等，用於結直腸癌、三陰性乳腺癌、胃癌等多種疾病，通過阻斷EGFR信號通路發揮作用。

EGFR-TKI廣泛用於 NSCLC、結直腸癌、胃癌、食管癌等疾病治療，包括EGFRT790M抑製劑、VEGFR2/EGFR抑製劑、EGFR/HER2抑製劑、EGFR exon 20抑製劑等。三代EGFR-TKI改善了一二代EGFR-TKI耐葯問題，代表藥物有奧希替尼、阿美替尼、艾維替尼等。

3.3.1 實體瘤ADC藥物靶點——TROP2靶點簡介

TROP2又稱T腫瘤相關鈣信號轉導因子2(Tumor Associated Calcium Signal Transducer 2, TACSTD2)或胃腸腫瘤相關抗原 (Gastrointestinal Tumorassociated Antigen, GA733-1)，是TACSTD蛋白家族成員之一。組成包括疏水性前導肽、細胞外結構域、跨膜結構域、胞質尾部，胞質尾部有高度保守的PIP2結合序列、酪氨酸和絲氨酸磷酸化位點。通過介導E-cadherin的表達下調, 導致上皮-間充質轉變( EMT),從而阻止細胞凋亡和衰老, 並促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。在多種惡性腫瘤如胃癌、胰腺癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌等中高表達。

3.3.2 實體瘤ADC藥物靶點——TROP2靶點已有上市ADC藥物

全球首個且唯一獲批上市的TROP2靶向ADC藥物是ImmunoMedics/吉利德/雲頂新耀的戈沙妥珠單抗（Sacituzumab Govitecan ，Trodelvy）。戈沙妥珠單抗是的靶向Trop-2 的ADC藥物，由靶向 TROP-2 抗原的人源化 IgG1 抗體與化療藥物伊立替康的代謝活性產物 SN-38 偶聯而成。該葯於2020年4月22日獲FDA批准，用於治療既往已經接受2種以上療法的成人轉移性三陰乳腺癌患者，2021年4月擴展適應症用於治療局部晚期或轉移性TNBC。

3.3.3 實體瘤ADC藥物靶點——TROP2靶點已有上市ADC藥物

2022年6月10日，雲頂新耀ADC藥物拓達維（英文商品名 Trodelvy，戈沙妥珠單抗）在國內獲批用於既往至少接受過 2種系統治療（其中至少一種治療針對轉移性疾病）的不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌成人患者。

3.4.1 實體瘤ADC藥物靶點——Claudin 18.2靶點簡介

Claudin蛋白是四次跨膜蛋白，是人內皮和上皮細胞緊密連接的主要跨膜蛋白成分，屬於緊密連接（TJs）蛋白家族充當通透性屏障，賦予上皮細胞極性，控制細胞層之間的分子流動——「閥門功能」。

Claudin 18 .2（CLDN18.2）主要在分化的胃壁細胞中表達。惡性腫瘤的發生會破壞其緊密連接，使腫瘤細胞表面的CLDN18.2表位暴露出來，成為特定的靶點；病理狀態下，Claudin18.2在多種腫瘤中表達顯著上調，如胃癌（60%~80%）、食管癌（30%~50%）、肺癌（40%~60%）。

3.4.2 實體瘤ADC藥物靶點——Claudin 18.2靶點涉及諸多療法

Claudin18.2靶向藥物涉及單抗、雙抗、ADC、CAR-T、mRNA 疫苗等。 Astellas的Zolbetuximab是最早針對Claudin18.2靶點的開發藥物，通過引發抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、補體依賴性細胞毒性（CDC）抑制腫瘤細胞。科濟葯業的AB011是我國自主研發的首個針對Claudin18.2的單抗，也是國際上首個針對該靶點的人源化單抗。

3.5.1 實體瘤ADC藥物靶點——Nectin-4靶點簡介

Nectin-4（Nectin cell adhersion molecule 4）是脊髓灰質炎病毒受體相關 4 (pvrl-4) 編碼蛋白，主要參與細胞間粘附；Nectin蛋白家族可與包括TIGIT在等免疫檢查點受體相互作用。 Nectin-4主要表達於胎盤和胚胎組織，通過激活PI3K/AKT途徑促進腫瘤細胞增殖、分化、遷移、侵襲，如通過調節 CXCR4-LYVE1通路促進乳腺癌的淋巴管生成和淋巴轉移。

3.5.2 實體瘤ADC藥物靶點——Nectin-4療法多處於研發早期

目前針對Nectin-4靶點的研發主要包括ADC藥物、雙環肽偶聯毒素（BTC）、雙特異性雙環肽、CAR-T細胞治療產品，以及相關聯合療法等。除了ADC藥物已有Enfortumab Vedotin上市外，其他研究均處於較早期的開發階段；相比於 HER2等熱門靶點，Nectin-4尚處於起步階段，研發管線較少。Bicycle Therapeutics公司的BT8009（靶向Nectin-4的BTC藥物），BT7480（靶向Nectin-4和CD137的雙特異性雙環肽）均進入I/II期臨床。

3.6.1 實體瘤ADC藥物靶點——c-Met靶點簡介

c-Met（cellular-mesenchymal epithelial transition factor，細胞間質上皮轉換因子），也稱HGF受體，為受體酪氨酸激酶家族成員。 MET的胞外區包括三個結構域，SEMA結構域是配體結合的關鍵區域；PSI結構域；IPT結構域包含Ser和Tyr磷酸化位點以調節激酶活性，羧基末端有多功能對接位點。通過受體二聚化和兩個Tyr殘基的反式磷酸化激活MET活性，進而激活MAPK，PI3K，STAT3，IKK四條主要下游通路，影響胚胎髮育、器官再生、組織修復等生理過程。

3.6.2 實體瘤ADC藥物靶點——c-Met現有療法及上市產品多樣

針對c-Met的靶點藥物開發涉及小分子、單抗、雙抗、ADC等多種療法。小分子抑製劑包括c-Met 抑製劑，ALK抑製劑、 c-Met/VEGFR抑製劑、 c-Met/MST1R抑製劑等，主要適應症為非小細胞肺癌，肝癌、頭頸癌等疾病。（報告來源：未來智庫）

04 血液瘤ADC藥物概覽

血液系統惡性腫瘤治療方案綜述

惡性淋巴瘤：惡性淋巴瘤是異質性克隆性淋巴腫瘤，由前體或外周淋巴細胞在其不同分化狀態下的惡性轉化發展而來。惡性淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤 (HL)、罕見的 B 細胞起源侵襲性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤 (NHL)。NHL 是最常見的血液系統惡性腫瘤類型，發病率約為西半球每 10 萬居民中有 13 人。

侵襲性 B-NHL 包括最常見的 NHL 類型即瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)和許多其他淋巴瘤亞型，其中包括套細胞淋巴瘤 (MCL) 或伯基特淋巴瘤。惰性淋巴瘤包括濾泡性淋巴瘤 (FL)、第二流行的淋巴瘤亞型、邊緣區淋巴瘤 (MZL) 和許多其他淋巴瘤亞型。T-NHL 由一組異質的惡性腫瘤組成，通常具有侵襲性的生物學行為。T-NHL 可大致分為全身（淋巴結）、白血病和皮膚亞型。

治療血液系統惡性腫瘤的ADC藥物

Gemtuzumab Ozogamicin (GO)：第一個全球批准的 ADC藥物

第一個在臨床實踐中獲得批准的ADC是gemtuzumab ozogamicin (GO)，ozogamicin是一種與 CD33受體具有高親和力的重組人源化免疫球蛋白單抗。該抗體通過可水解的、雙功能的和酸不穩定的接頭連接到加利黴素的細胞毒性衍生物。GO 於 2000年獲得加速批准，用於治療R/R急性髓性白血病 (AML) ，第1天和第15天劑量為9mg/㎡，但在2010年，由於報告的高全身毒性，接受該藥物聯合強化化療的新診斷急性髓細胞性白血病患者的早期死亡增加而自願撤回上市批准。2017 年，GO 再次獲得批准，在第1、4 和 7天以3mg/㎡天的較低劑量「分次」計劃修改劑量。GO 目前正在許多臨床試驗中與化療或靶向藥物聯合用於新診斷和難治性 AML 患者的評估，包括CPX-351 ( NCT03904251)、venetoclax ( NCT04070768 )、三氧化二砷加所有反式維甲酸 ( NCT01409161 ) 等等。

05 ADC設計五大要素

ADC藥物設計要素一：靶點

ADC藥物靶點選擇的考慮因素：靶點需要高特異性，靶抗原應僅表達或主要表達在腫瘤細胞中；受體具有胞外結構域，作為和抗體交互的平台；靶抗原是非分泌的，因為抗原進入循環會導致ADC結合到腫瘤部位之外；具有內吞作用，這樣ADC-抗原複合物才可以進入腫瘤細胞。

5.2 ADC藥物設計要素二：抗體

ADC藥物抗體選擇的考慮因素：抗體應具有高特異性，和目標抗原進行特異性結合，並促進有效內化。高親和力會導致更快的內化，但是在實體瘤中存在結合位點屏障（BSB），過高親和力會使ADC-抗原複合物被困在血管附近，較少滲透到遠離血管的腫瘤細胞，應優化抗原和抗體之間的合理親和力，以平衡靶細胞的快速吸收和抗癌效力。

5.3 ADC藥物設計要素三：連接子

linker的作用：1.防止payload過早在血液循環中釋放；2.ADC進入腫瘤細胞後，確保payload有效釋放。連接子可大致分為兩類：可切割連接子（cleavable linker）和不可切割連接子（non-cleavable linker）。

5.4 ADC藥物設計要素四：細胞毒素

只有大約2%的ADC可以在靜脈內給葯後到達目標腫瘤部位，所以payload需要高毒性（IC50在nM和pM範圍內）。

5.5 ADC藥物設計要素五：偶聯方式

隨機偶聯方式： ①基於賴氨酸殘基的偶聯方式；②基於半胱氨酸殘基的偶聯方式。

定點偶聯方式： ①改良版基於半胱氨酸殘基的耦合方式；②引入非天然氨基酸；③酶促偶聯。