（報告出品方/作者：東亞前海證券，汪玲）

1.「生物導彈」開啟創新葯新時代

1.1. ADC 作用機理及發展史

抗體偶聯藥物（Antibody-drug conjugates，ADC）由單克隆抗體、連接 子和載葯三部分構成，ADC 通過單克隆抗體特異性地結合腫瘤細胞表面高 表達的靶抗原，形成 ADC-抗原複合物，然後通過網格蛋白（clathrin）介導 的內吞作用進入細胞，使載葯進入腫瘤細胞發生藥力從而殺死腫瘤細胞。 ADC 藥物兼具抗體的高特異性和細胞毒素的高抗腫瘤活性，同時因其定向 釋放的特性，安全性更加可控，是目前腫瘤治療領域的熱點研究方向之一。

自 1910 年免疫學之父 Paul Ehrilich 提出「魔法子彈」的概念，伴隨雜 交瘤技術、單克隆抗體技術、重組蛋白質工程技術等的成熟，輝瑞於 2000 年推出全球首款上市的 ADC 藥物 Mylotarg，後因嚴重毒副作用陷入撤市風 波後整個 ADC 研發領域不溫不火，自 2019 年以來全球已獲批 9 款 ADC 葯 物，整個領域迎來爆發期，至此已歷經百年。

1.2.靶抗原、抗體、載葯、連接子以及偶聯方式是構成 ADC 的五大要素

開發 ADC 藥物具有較高的技術壁壘，需要綜合考慮靶抗原、抗體、載 葯、連接子以及偶聯方式多個因素，具體來說：

1.2.1.靶抗原

靶抗原為 ADC 識別腫瘤細胞提供了導航方向，是 ADC 藥物開發首先 要考慮的因素，具體來說理想的抗原具有以下幾個特徵：

特異性：靶抗原應僅在或主要在腫瘤細胞中表達，而在正常組織中不 表達或表達很少，以降低脫靶毒性，而且靶抗原應為腫瘤細胞表面抗原而 非細胞內抗原，以便被 ADC 所識別。

非分泌性：分泌的抗原會結合血液循環中的 ADC，這樣會減少與病灶 部位腫瘤結合的 ADC，從而導致對腫瘤靶向性降低並增加安全性問題。

可有效內化：ADC 藥物的抗體識別靶抗原後在受體介導下經細胞本身 的內吞作用使 ADC-抗原複合物進入腫瘤細胞內部。

目前獲批的 ADC 藥物的靶抗原通常是癌細胞過表達的特異性蛋白，如 針對實體瘤的靶點 HER2、Trop2、Nectin4 和 EGFR，針對血液瘤的靶點 CD19、 CD22、CD33、CD30、BCMA 和 CD79b 。隨著腫瘤學和免疫學基礎研究的不斷深入，ADC 靶抗原的選擇已逐漸從傳統的腫瘤細胞抗原擴展到腫瘤 微環境中的靶標（例如基質和血管系統）。臨床前和臨床研究的最新證據顯 示：新生血管系統、內皮下細胞外基質和腫瘤基質的成分可能是 ADC 藥物 開發有價值的靶抗原。例如，基質靶向 ADC 藥物有可能通過降低基質駐留 細胞產生的生長因子濃度而導致癌細胞死亡。ADC 通過靶向癌細胞存活所 依賴的血管生成因子和基質因子，可能具有更廣泛的功效。而且產生這些 因子的細胞的基因組比癌細胞的基因組更為穩定，這可以為降低突變引起 的耐藥性提供一種有希望的手段。

1.2.2.抗體

抗體承擔導航及毒素載體功能，對於 ADC 藥物的療效、葯代動力學、 藥效學特徵有重要影響。為了降低免疫原性，抗體來源從早期的鼠源性抗 體已經過渡到現在的人源化抗體，從抗體類型來看，由於免疫球蛋白 G（IgG） 天然結合位點多，對靶抗原親和力高，血液循環中半衰期較長目前廣泛應 用於 ADC 的研發中。IgG 有四種亞型（IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4），各亞 型的結構和功能差異如下：

目前已上市的 ADC 藥物中，除輝瑞的 Mylotarg 和 Besponsa 採用 IgG4 抗體，其餘均選擇 IgG1 作為抗體。IgG1 和 IgG3 相比 IgG2 和 IgG4 對 Fc 受體的親和力更高，表明其可以介導更強的激活抗體依賴的細胞毒性 （ADCC）效應及補體依賴的細胞毒性（CDC）效應。IgG3 半衰期短，易 被清除，IgG2 則會形成二聚體誘發聚集導致 ADC 失效，因而這兩種亞型 應用較少。

1.2.3.連接子

連接子是抗體與載葯之間形成共價連接的部分，是靶向藥物治療中的 關鍵元件，連接子的加入不應誘導聚集，並且需要確保可接受的 PK 特性， 避免過早裂解導致載葯對正常細胞造成殺傷作用，但又要使 ADC 進入腫瘤 細胞後有效釋放。因而，連接子是決定 ADC 藥物臨床療效和毒副作用的關 鍵組分，連接子從性能上可分為可裂解連接子和不可裂解連接子。 可裂解型的連接子利用體循環和腫瘤細胞之間的環境差異（如：酸性 環境、豐富的蛋白水解酶等）分解並釋放載葯，可進一步分為化學依賴性 連接子（PH 敏感性的腙鍵連接子，使用該連接子代表性藥物如 Mylotarg、 Besponsa 和二硫鍵連接子）和基於肽鍵的酶依賴性連接子（溶酶體蛋白酶 如組織蛋白酶-B、磷酸酶和焦磷酸酶、β-葡萄糖醛酸酶、β-半乳糖苷酶、 硫酸酯酶等）。由於血液中存在蛋白酶抑製劑，酶依賴性連接子在體循環中 通常是穩定的，當 ADC 到達病灶後，酶依賴性連接子被腫瘤細胞中過度表 達的溶酶體蛋白酶降解，載葯被釋放並擴散到臨近細胞進一步增強對腫瘤 的殺傷力，誘發所謂的「旁殺者效應」。因而，這類連接子被廣泛使用在已 經批准上市的 14 款 ADC 藥物中，9 款使用基於肽鍵的酶依賴性連接子，代 表性藥物如維布妥昔單抗，polatuzumab vedotin，戈沙妥珠單抗，T-DXd 等。

不可裂解連接子是通過細胞內溶酶體切割抗體和連接子的連接，其在 血漿中更穩定，因而脫靶毒性更低，但這種切割方式常導致載葯上的帶電 氨基酸保留從而影響其細胞通透性，阻止載葯擴散到周圍細胞，因而不會 產生「旁殺者效應」。常見的不可裂解連接子如硫醚連接子、醯胺類連接子 等，代表性藥物如：T-DM1，Belantamab mafodotin。

1.2.4.載葯

載葯是 ADC 內化到腫瘤細胞後發揮細胞毒性的化學分子，通常靜脈注 射給葯只有大約 2%的 ADC 可以到達腫瘤部位，所以一般要求載葯的毒性 要足夠強，IC50 值在 0.01-0.1nM，還要具有足夠的水溶性及血清中的穩定 性，具有與抗體共價結合的功能基團，作用靶點位於細胞內等。目前，常 用的 ADC 載葯主要包括強效微管蛋白抑製劑、DNA 損傷劑和免疫調節劑。

早期的 ADC 設計中使用傳統化療藥物，例如：甲氨蝶呤、多柔比星、 長春新鹼等，研究顯示這種 ADC 並不比它們的傳統模式更有效。抗體靶向 給藥劑量中只有很小一部分能夠到達腫瘤組織（~2%），提示需要具有更強 細胞毒性的載荷才能達到治療效果。因此，在後續的 ADC 研究中引入了毒 性更強的化療藥物，例如：Auristatins（包括 MMAE、MMAF 這類微管蛋 白抑製劑）、calicheamicins（DNA 損傷劑）、美登素類化合物（如 DM1， DM4）、喜樹鹼衍生物（如 DXd 和 SN-38）等，這些藥物在亞納摩爾級濃 度下就可顯示出細胞毒性。除此之外，越來越多的新型載葯如 Toll 樣受體 （TLR） 激動劑和干擾素基因刺激劑 （STING） 激動劑被引入 ADC 的 設計中，使得 ADC 的種類越來越豐富。

1.2.5.載葯-抗體比（DAR）

載葯-抗體比例（drug-to-antibody ratio，DAR），是指每個單抗上搭載的 載葯的平均數量，這與 ADC 的藥理學活性有關，目前獲批 ADC 的 DAR 范 圍為 2-8。一般來說，體外試驗中，高 DAR 的 ADC 活性更高，但可能會 更快地通過肝臟從血漿中清除。以 Brentuximab Vedotin 為例，在小鼠模型 中 DAR 為 8 的 ADC 血漿清除速度比 DAR 為 2 的快 5 倍，毒性雖然增加了 但治療效果反而更差。臨床前研究顯示：更高的 DAR 之所以肝臟清除率更 快與抗體-連接子複合物的疏水性增加有關，這可以通過引進親水性結構來 避免。對於藥物連接子和 DAR 不影響血漿清除率（如：Sacituzumab govitecan） 的 ADC 來說，更高的 DAR 則意味著體內更高的抗腫瘤活性。

1.2.6.偶聯方式

偶聯方式決定了 ADC 的 DAR 和均一性，通常分為隨機偶聯和定點偶 聯。 *隨機偶聯是指不對抗體本身進行改造，直接利用其表面的賴氨酸殘基 （一個抗體分子中超過 80 個）的烷基化或醯化作用或通過還原二硫鍵（一 個抗體分子中超過 16 個）釋放半胱氨酸殘基與連接子相連，偶聯過程隨機 進行，偶聯位置和載葯數目不確定，產生的 ADC 是 DAR 不一的混合物。 這些混合物穩定性差，易發生聚集，動力學性質不一，導致非治療性毒副 作用，治療窗窄。 *定點偶聯技術指的是通過對抗體本身進行改造實現在抗體特定位點 連接載葯，導致 ADC 的均一性大為提高，從而降低非治療性毒副作用，拓 寬治療窗口，成為 ADC 開發的重要發展方向。

總的來說：ADC 藥物發展至今共經歷了三代技術變革，在抗體、載葯、 連接子等方面均有突破。第一代的 ADC 藥物以 Gemtuzumab ozogamicin 為 代表，抗體多採用鼠源或嵌合人源化抗體，連接子不穩定，載葯的毒性較 低且是隨機偶聯因而有效性不高，毒副作用較大；第二代的 ADC 藥物以 Brentuximab vedotin和ado-trastuzumab emtansine為代表，採用人源化抗體、 毒性更高的載葯、抗體的靶向性也更好，但隨機偶聯造成的脫靶毒性仍不 可忽視；第三代的 ADC 藥物以 fam-trastuzumab deruxtecan 為代表，完全人 源化的抗體、高毒性載葯以及定點偶聯技術的使用使得療效更好，但高毒 性載葯所帶來的可能毒副作用仍存在。

2.ADC 全球研發現狀

2.1.ADC 交易、融資熱度持續上升

ADC 藥物市場空間增長潛力巨大。全球 ADC 藥物市場增長強勁，目 前已獲批 14 款 ADC 藥物。根據醫藥魔方統計，2019 年全球銷售額為 28 億美元，2021 年已突破 50 億美元。鑒於目前已獲批的大多數 ADC 藥物是 後線療法加之一些創新性 ADC 藥物獲批不久，市場還在逐漸培育中，預計 全球的 ADC 藥物市場將維持高增長率。根據樂普生物招股說明書的披露， 預計全球的 ADC 藥物市場 2024 年及 2030 年將分別達 104 億美元及 207 億 美元，2019 年至 2024 年的複合年增長率為 30.6%， 2024 年至 2030 年的復 合年增長率為 12.0%；中國 ADC 的市場直至 2020 年才出現，由於 ADC 技 術的不斷突破，研發管線的不斷擴容，針對的適應症也不斷擴大，中國 ADC 治療市場高速增長，預計於 2024 年及 2030 年將分別達人民幣 74 億元及人 民幣 292 億元的規模，2024 年至 2030 年的複合年增長率為 25.8%。

相比於傳統療法，ADC 擁有無可比擬的優勢，激發了全球的開發熱情。 傳統的腫瘤療法如抗體藥物和化療，均有其各自的局限性。抗體藥物的安 全性和療效特徵受到批次差異、背景信號干擾和副作用等問題的影響，而 化療則表現出高脫靶毒性，由於不能有效區分健康細胞和腫瘤細胞而導致 感染、脫髮和噁心等風險的增加。相比之下，ADC 綜合了抗體療法、化療 和小分子抑製劑療法的主要優勢，具有獨特的靶向能力，並顯示出了更好 的臨床試驗結果，為腫瘤患者提供了更好的治療選擇，表現出了很大的優 勢。

為了進入該領域，ADC 相關的 BD 交易無論是數量還是金額都直線上 升。2020 年吉利德以 210 億美元的高價收購了 ADC 公司 Immunomedics， 創下當年最高交易紀錄。盤點 2021 年我們可以看到第一三共成為最大的贏 家，它的兩款產品 DS-8201 和 DS-1062 均達成了金額超 60 億美元的交易。 榮昌生物將維迪西妥單抗的海外權益以26億美元的高價出售給Seagen證明 了中國企業的研發實力。2022 年 2 月，強生和禮來分別與 ADC 公司 Mersana 和 ImmunoGen 達成了金額超 10 億美元的合作，巨頭的入局讓該賽道更加 火熱。

截至2022年4月17日，從ADC相關的交易我們可以看到ImmunoGen、 Seagen、LegoChem Biosciences、Synaffix 轉讓的次數最多，證明了它們在 ADC 領域卓越的研發實力，我國在該領域與國際先進水平尚有較大差距。

分析歷年 ADC 產品交易時所處的研發進度我們可以發現：絕大多數產 品處於研發早期，臨床前佔比 76.25%，臨床 I 期佔比 10%，臨床 I/II 期占 比 4.4%，臨床 II 期佔比 2.5%。

盤點過去五年 ADC 相關的交易我們可以看到：參與 ADC 交易的中國 企業熱情非常之高，連續 5 年成為最大的交易受讓方，2021 年更是達到了 14 項之多，而參與交易的這些 ADC 產品絕大多數針對的適應症均是腫瘤。

從一級市場的融資來看，醫藥魔方數據顯示：2021 年國內外 ADC 藥物 領域共披露了 40 多起融資事件（含 IPO），六成以上融資發生在國內，多禧 生物的 C 輪融資達 10 億元人民幣拔的國內頭籌。AOC、ISAC、VDC 等 ADC 藥物的衍生物也逐漸進入人們的視野。

2.2.全球 ADC 藥物研發概況

根據醫藥魔方的數據：全球 ADC 藥物在研管線靶點雖呈現出多樣化發 展的趨勢，但目前主要還是集中在 HER2（38.4%）、EGFR（11.9%）、TROP-2 （9.9%）、Claudin 18.2（9.9%）少數幾個熱門靶點，其他靶點開發的空間還 很大。

從布局的適應症來看，集中度非常高。95.17%的管線布局的適應症均 是腫瘤，其次是自身免疫性疾病（1.75%）、細菌感染（0.66%）、濕性年齡 相關性黃斑變性（0.66%）等。

2.3.中國 ADC 藥物研發概況

截至 2022 年 4 月，根據醫藥魔方資料庫的披露：多禧生物（19 個）、 普方生物（11 個）、榮昌生物（11 個）、恆瑞醫藥（8 個）是國內布局 ADC 管線最多的四家企業。

與全球的研發趨勢類似，國內 ADC 在研藥物靶點也是集中在 HER2 （38.4%）、EGFR（11.9%）、TROP-2（9.9%）、Claudin 18.2（9.9%）、c-Met （5.96%）、PSMA（5.3%）、CD19（5.3%）這些熱門靶點。

從布局的適應症來看，集中度同樣也是非常高。95.2%的管線布局的適 應症是腫瘤，其次是自身免疫性疾病（1.75%）、細菌感染（0.66%）、濕性 年齡相關性黃斑變性（0.66%）等。而在布局的主要腫瘤類型中，又以乳腺 癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、胃癌、結直腸癌等實體瘤為主。

從研發進度來看，同樣絕大多數的研發項目均處於早期開發階段。其 中無申報佔比 61.82%，臨床前佔比 18.87%，臨床 I 期佔比 8.24%，臨床 I/II 期佔比 1.08%，臨床 II 期佔比 1.95%。

3.全球主要代表性 ADC 藥物

3.1.輝瑞：ADC 領域的先驅，推出全球首個 ADC 藥物 Mylotarg

Mylotarg（Gemtuzumab ozogamicin，吉妥珠單抗）原研公司為輝瑞， 由靶向 CD33 的單抗與抗腫瘤抗生素卡奇黴素偶聯而成，該葯是全球第一個 上市的 ADC 藥物，也是獲得 FDA 加速批准的所有新葯中第一個退市的葯 物，同時又是第一個退市後再次上市的 ADC 藥物。目前已獲 FDA 批准的 適應症包括： （1）初診 CD33 陽性的成人和大於 1 個月的兒童急性骨髓性白血病 （AML）； （2）複發或難治性的 CD33 陽性成人和大於 2 歲的兒童急性骨髓性白 血病（AML）。

FDA 於 2000 年批准 Mylotarg 上市用於「60 歲以上且不適合細胞毒化 療的首次複發型 CD33 陽性 AML 患者的治療」，但上市後的驗證性Ⅲ期研 究（SWOG S0106）發現該葯有嚴重的致死性肝損傷，聯合用藥組的死亡率 高於單獨使用化療組（5.7%vs1.4%），而且未表現出明顯的生存獲益。輝瑞 於 2010 年 6 月主動將 Mylotarg 撤市，對「給藥方案」進行了優化：一方面， 通過降低單次給藥劑量（由 9mg/㎡降低至 3mg/㎡）從而降低毒副作用，此 外還在給藥方案中引入「誘導周期」和「鞏固周期」以確保療效。

得益於給藥方案的調整，Mylotarg 的臨床療效得到了提高： （1）對於 AML 一線治療患者，Mylotarg 聯合化療組（柔紅霉素和阿糖胞苷）與只接受化療組（柔紅霉素和阿糖胞苷）的頭對頭 III 期臨床試驗 （ALFA-0701）數據顯示：Mylotarg 組患者的中位無事件生存期（mEFS） 從 9.5 個月延長到了 17.3 個月，事件風險降低了 44%。

（2）對於經歷過一次複發的 AML 患者，MyloFrance-1 試驗的數據顯 示：Mylotarg 單葯治療可以實現 26%的患者完全緩解率（CR），所有患者的 中位緩解時間（mRFS）達 11.6 個月。 Mylotarg 的波折遭遇凸顯了「給藥方案」的重要性，目前在 ADC 的 設計中一個趨勢就是載葯的設計毒性越來越強，但高毒性是把雙刃劍，需 要吸取 Mylotarg 的教訓。總之，Mylotarg 在經歷撤市風波後重振雄風，一 鼓作氣更是將 AML 適應症由原來的後線用藥推到了一線用藥，給後來者積 累了寶貴的經驗。

3.2.羅氏：T-DM1 鞏固其在乳腺癌領域的霸主地位

Kadcyla（T-DM1，恩美曲妥珠單抗）是羅氏研發的一款 HER2 ADC 葯 物，由靶向 HER2 的曲妥珠單抗與抑制微管聚集的化療藥物美坦新（DM1） 通過不可裂解的硫醚連接子 MCC 連接而成，DAR=3.5，不存在「旁殺者效 應」。

T-DM1 是全球第一個獲批用於實體瘤（乳腺癌）的 ADC，已獲 FDA 批准上市的適應症包括「HER2 陽性早期乳腺癌的輔助治療」，以及「HER2 陽性轉移性乳腺癌的二線治療」，但它在胃癌和 NSCLC 上並未達到像乳腺 癌中的預期效果，T-DM1 於 2020 年 1 月成為中國大陸第一個獲批上市的 ADC 藥物。（報告來源：未來智庫）

3.2.1.針對 HER2 陽性早期乳腺癌的輔助治療

對於經紫杉烷和曲妥珠單抗治療後仍有殘留浸潤性腫瘤細胞的 HER2 陽性乳腺癌患者，T-DM1 與曲妥珠單抗頭對頭的試驗（KATHERINE）結果顯示：T-DM1 組的 3 年無浸潤性腫瘤複發生存率（iDFS）顯著高於單獨 使用曲妥珠單抗治療的對照組（88.3% vs 77%，HR 0.5, 95% CI 0.39~0.64； P<0.001），將 HER2 陽性早期乳腺癌患者復風險降低了 50%。

3.2.2.針對 HER2 陽性局部晚期或轉移性乳腺癌二線治療

經曲妥珠單抗或紫杉烷類單葯或兩者聯合治療後仍有進展的局部晚期 或轉移性 HER2 陽性乳腺癌患者，T-DM1 單葯與化療組合「拉帕替尼 卡培 他濱」的頭對頭 III 期臨床試驗（EMILIA）結果顯示：兩者的中位總生存 期（mOS）30.9 個月 VS 25.1 個月；中位無進展生存期（mPFS）9.6 個月 VS 6.4 個月；客觀緩解率（ORR）43.6% VS 30.8% ；中位持續緩解時間 （mDOR）12.6 個月 VS 6.5 個月，可以說 T-DM1 完勝化療組合療法。基於 該試驗FDA批准了T-DM1 二線治療HER2陽性轉移性乳腺癌，此後T-DM1 成為該適應症的標準療法，目前是全球最為暢銷的 ADC 藥物，2021 年度全 球銷售額達 21.78 億美元。T-DM1 連同曲妥珠單抗和帕妥珠單抗完成了 HER2 陽性乳腺癌從「術前的新輔助治療」、「術後的輔助治療」到「晚期轉 移性的一線及二線治療」全療程覆蓋，奠定了羅氏在乳腺癌領域的霸主地 位。

3.3.Seagen：Adcetris 樹立了 CD30 陽性淋巴瘤治療的 新標杆

Adcetris（Brentuximab vedotin，維布妥昔單抗）由靶向 CD30 的人鼠嵌 合單抗 Brentuximab、可裂解的瓜氨酸-纈氨酸二肽連接子和微管抑製劑 MMAE 偶聯而成，DAR 為 4，分子量為 153kDa。

作為血液瘤領域商業化最為成功的 ADC 藥物（2021 年全球銷售額 13.06 億美元，在全球 ADC 藥物領域排名第二）。目前，Adcetris 在全球已 獲批六項適應症，主要集中在系統性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）、外周 T 細胞淋巴瘤（PTCL）、經典霍奇金淋巴瘤（cHL）三個癌種，圍繞這三個 癌種不斷深耕，成功從後線推移到一線，樹立了 CD30 淋巴瘤一線治療的標 桿。

3.3.1.針對 CD30 陽性經典霍奇金淋巴瘤（cHL）的一線治療

在 Adcetris 之前，CD30 陽性經典霍奇金淋巴瘤的標準一線治療是化療 組合 ABVD（阿黴素 博來黴素 長春鹼 達卡巴嗪）。Adcetris 之前聯合 AVD （阿黴素 長春鹼 達卡巴嗪）與化療組合 ABVD 一線治療晚期經典霍奇金 淋巴瘤（cHL）的頭對頭隨機、開放、多中心 3 期研究 ECHELON-1 結果顯 示：中位隨訪 24.6 個月，主要終點分析顯示，Adcetris AVD 組和 ABVD 組患者獨立評審委員會評估的 2 年修訂版 PFS 率分別為 82.1%和 77.2%，前者 降低死亡或疾病進展風險 23%，研究者評估的 2 年修訂版 PFS 率分別為 81.0% 和 74.4%，前者降低死亡或疾病進展風險 28%。次要終點分析顯示， Adcetris AVD 組 VS ABVD 組，完全緩解率（CR）分別為 73% vs 70%， 3%（95%CI：2.3-8.4）客觀緩解率（ORR）分別為 86% vs 83%，3.2%（95%CI： 2.2-8.6）。安全性分析顯示，Adcetris AVD 組的安全性與單葯已知的安全性 總體上一致。基於該試驗FDA批准了Adcetris一線治療經典霍奇金淋巴瘤， 終結了該領域 40 多年沒有新的治療方案的歷史。

3.3.2.針對 CD30 陽性外周 T 細胞淋巴瘤（PTCL）的一線治療

在外周 T 細胞淋巴瘤（PeripheralT-cell lymphomas ，PTCL）一線治療 方面，Adcetris 聯合化療方案 CHP（環磷醯胺 阿黴素 強的松）與公認的 治療 PTCL 的一線標準治療方案 CHOP（環磷醯胺 阿黴素 長春新鹼 強的 松）的頭對頭隨機、雙盲、國際多中心、III 期研究試驗結果顯示：中位隨 訪 36.2 個月，與標準一線化療 CHOP 相比，Adcetris CHP 治療組可使患者 的中位無進展生存期（mPFS）由 20.8 個月延長到 48.2 個月，疾病進展風 險降低 29%，3 年無進展生存期（mPFS）由 44.4%提高到 57.1％，死亡風 險降低 34%，Adcetris 聯合化療方案 CHP 樹立了 PTCL 治療的新標杆。

3.4.阿斯利康/第一三共：DS-8201 力壓群雄

Euhertu（T-DXd；DS-8201）由人源化 HER2 單克隆抗體曲妥珠單抗通 過可裂解的多肽連接子偶聯拓撲異構酶 I 抑製劑喜樹鹼衍生物（DXd）構建 而成，DAR 為 8。曲妥珠單抗與腫瘤細胞表面的靶點 HER2 結合被其介導 的內吞作用進入腫瘤細胞，進入融媒體後多肽連接子被裂解，釋放出載葯 DXd 抑制拓撲異構酶 I 的活性，進而引發 DNA 損傷和細胞凋亡。

3.4.1.針 對 HER2 陽 性 乳 腺 癌 後 線 治 療 （ ≥ 三 線 ， DESTINY-Breast01 試驗）

開放標籤、單臂、多中心的 II 期臨床研究 DESTINY-Breast01 研究顯示：184 例 HER2 陽性乳腺癌患者已經使用了兩種或兩種以上治療方案（中 位治療線數為 6），接受 DS-8201 5.4mg/kg 的治療後，中位隨訪 11.1 個月， 客觀緩解率（ORR）達 60.9%（n=111）；其中 4.3%（n=8）的患者達到完全 緩解率（CR）；56%（n=103）的患者達到局部緩解（PR），中位持續緩解 時間（mDOR）為 14.8 個月，中位無進展生存期（mPFS）為 16.4 個月。這 些患者先前均接受過 T-DM1 治療，中位治療線數為 6，幾乎窮盡 HER2 陽 性乳腺癌治療手段但仍取得了亮眼的臨床數據，顯示了其巨大的臨床價值。 安全性方面間質性肺病/肺炎（ILD）的發生概率是 9%，其中 2.6%是致命性 的，ILD 和胚胎毒性被 FDA 列入黑框警告。基於該實驗 2019 年 12 月 FDA 批准了 DS-8201 用於治療既往已經接受 2 種及以上 HER2 靶向療法的成人 不可手術切除或轉移性 HER2 陽性乳腺癌患者。

3.4.2.針對 HER2 陽性轉移性胃或胃食管交界處腺癌後線療法（≥ 三線，DESTINY- Gastric01 試驗）

開放標籤、多中心、隨機 DESTINY-Gastric01 研究顯示：對於既往至 少接受過二線治療（包括曲妥珠單抗）的 HER2 陽性胃或胃食管交界處腺 癌，DS-8201 組相比於對照化療組，客觀緩解率（ORR）（51.3% vs 14.3% ）， 疾病控制率（DCR）85.7% vs 62.5% ；中位總生存期（mOS）12.5 vs 8.9 個月，死亡風險降低 41%，12 個月 OS 率：52.2% vs 29.7%；中位無進展生 存期（mPFS）5.6 vs 3.5 個月，疾病進展風險降低 53%。16 例患者（12.8%） 發生 T-DXd 相關的間質性肺病（ILD；13 例 1/2 級，2 例 3 級，1 例 4 級， 無 5 級），而化療組未發生。

3.4.3.針對 HER2 陽性轉移性乳腺癌 2 線療法（DESTINY-Breast03 試驗）

隨機、開放標籤、DS-8201 和 T-DM1 的頭對頭 III 期臨床試驗 DESTINY-Breast03 研究旨在評估二者在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治 療的 HER2 陽性轉移性乳腺癌患者中的療效和安全性。 研究結果顯示，在 524 例隨機分組的患者中，DS-8201 組和 T-DM1 組 12 個月無進展生存率分 別為 75.8%和 34.1%。12 個月時，DS-8201 組和 T-DM1 組總生存率分別為 94.1%和 85.9%。DS-8201 組確認的客觀緩解率（ORR）為 79.7%，而 T-DM1 為 34.2%。

DS-8201 確認的客觀緩解率（ORR）為 79.7%，T-DM1 為 34.2%。對 DS-8201 有反應的患者中，16.1%達到完全緩解（CR），63.6%達到局部緩解 （PR），16.9%疾病穩定（SD），1.1%出現疾病進展（PD）。調查組和對照 組的疾病控制率（DCR）分別為 96.6%和 76.8%。

基於該試驗 2022 年 5 月 FDA 批准 DS-8201 用於治療先前接受過抗 HER2 治療方案的不可切除或轉移性 HER2 陽性乳腺癌成年患者。可以說 DS-8201 完全瓦解了 T-DM1 作為乳腺癌二線治療標準療法的地位，2022 版 的 NCCN 指南針對 HER2 陽性、複發性不可切除（局部或區域）或 IV 期（M1） 疾病的全身治療二線方案的推薦 DS-8201 的級別已經高於 T-DM1。2022 年 全國乳腺癌大會暨中國臨床腫瘤學會乳腺癌（CSCO BC）年會新增 DS-8201 作為曲妥珠單抗治療乳腺癌失敗患者的治療的 II 級推薦，最高的 1A 證據等 級。回溯一下我們可以看到，DS-8201 相比於 T-DM1 的 DAR 更高，載葯 不僅毒性更強，而且均一性也更好，這成為它勝出的重要原因。

3.4.4.針對 HER2 突變的非小細胞肺癌後線療法（≥三線， DESTINY-Lung01 試驗）

開放標籤、多中心的 II 期臨床試驗（DESTINY-Lung01）研究顯示：對於標準治療無效（既往接受治療的中位數為 2）的轉移性 HER2 突變的 NSCLC 患者，截至 2021 年 5 月，中位隨訪時間為 13.1 個月，接受 Enhertu 治療的 91 位患者， 獨立審查委員會確認的客觀緩解率（ORR）達到 55% （95% CI, 44-65）， 疾病控制率（DCR）為 92%（95% CI, 85-97），中位緩 解持續時間（mDOR）為 9.3 個月（95% CI, 5.7-14.7）， 中位無進展生存期 （mPFS）為 8.2 個月（95% CI, 6.0-11.9），中位總生存期（mOS）為 17.8 個月 （95% CI, 13.8-22.1）。 DS-8201 對晚期 HER2 突變的 NSCLC 患者顯示出持久的抗腫瘤活性， 安全性與先前研究的基本一致。49%的患者發生 3 級或更高級別的藥物相關 不良事件，最常見的事件是中性粒細胞減少症（19%）。26% 的患者發生葯 物相關間質性肺病，並導致 2 名患者死亡。

DS-8201 目前已獲得 FDA 突破性療法認定，用於治療攜帶 HER2 突變 且在鉑類藥物治療期間或治療後發生疾病進展的轉移性 NSCLC 患者。 此外，DS-8201 一方面在探索與抗 PD-1 抗體等免疫療法聯用，另一方 面還在不斷擴大適應症。目前在結直腸癌、三陰性乳腺癌、膀胱癌等癌種 中進行臨床試驗，強悍的臨床療效加上不斷擴展的適應症使得 DS-8201 一 時間風頭無倆，這就是為什麼 Nature Reviews Drug Discovery 預測該葯將在 2026 年全球銷售額達到 62 億美元，佔全球最早上市的 10 款 ADC 藥物近 4 成份額的底氣所在。 在中國市場，2020 年 12 月 DS-8201 獲得 CDE 授予的突破性療法資格， 單藥用於既往接受過一種或一種以上治療方案的 HER2 陽性局部晚期或轉 移性胃或食管胃結合部（GEJ）腺癌成人患者的治療。今年3月21日，DS-8201 在國內的上市申請獲得 NMPA 受理。

3.5.吉利德：Trodelvy 全球首個獲批上市的 TROP-2 的 ADC

Trodelvy（Sacituzumab govitecan，戈沙妥珠單抗）的原研公司是被吉 利德以 210 億美元收購的 Immunomedics，該葯由靶向 TROP-2 抗原的人源 化 IgG1 抗體通過可裂解的連接子與載葯拓撲異構酶 I 抑製劑 SN38 偶聯而 成，目前是全球唯一一款上市的靶向 TROP-2 的 ADC 藥物。

3.5.1.針對三陰性乳腺癌後線治療（≥三線，ASCENT 試驗）

全球性、開放標籤、隨機 III 期臨床試驗 ASCENT 比較了 Trodelvy 與 化療單葯（艾日布林、長春瑞濱、卡培他濱或吉西他濱）治療複發或難治 性轉移性三陰性乳腺癌患者的療效和安全性。Trodelvy 組的中位無進展生存 期（mPFS）相比於化療組 4.8 月 VS 1.7 月，疾病進展風險降低了 57%，中 位總生存期（mOS）則是 11.8 月 VS 6.9 月，死亡進展風險降低了 49%，客 觀緩解率（ORR）31% VS 4%。

基於 ASCENT 試驗的結果 Trodelvy 於 2020 年 4 月被 FDA 批准用於治 療既往已接受至少 2 種療法的轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）成人患者，它 也是首款獲得 FDA 批准治療轉移性三陰性乳腺患者的靶向 TROP-2 的抗體 偶聯藥物，給 TNBC 患者提供了新的治療選擇。

3.5.2.針對尿路上皮癌的後線治療（≥二線，TROPHY-U-01 試驗）

多隊列、開放標籤、II 期註冊研究 IMMU-132-06 結果顯示： Trodelvy 針對接受過含鉑化療聯合PD-1抑製劑或PD-L1抑製劑的局部晚期或轉移性 尿路上皮癌患者，中位隨訪 9.1 個月時，客觀緩解率（ORR）為 27%（95%CI, 19.5 to 36.6），中位持續緩解時間（mDOR）為 7.2 個月（95% CI，4.7-8.6 個月），中位無進展生存期（mPFS）為 5.4 個月（95% CI，3.5-7.2 個月）， 中位總生存期（mOS）為 10.9 個月（95% CI，9.0-13.8 個月）。

基於 TROPHY-U-01 試驗，2021 年 4 月，Trodelvy 又被 FDA 加速批准 用於治療含鉑化療聯合PD-1抑製劑或PD-L1抑製劑的局部晚期或轉移性尿 路上皮癌成人患者。 2022 年 3 月 7 日吉利德公布了 Trodelvy 治療先前已接受過內分泌治療、 CDK4/6 抑製劑、2 至 4 線化療方案的 HR /HER2-轉移性乳腺癌患者的臨床 3 期 TROPiCS-02 研究（NCT03901339）結果：該研究達到了主要終點，與 化療組相比，Trodelvy 治療組無進展生存期（PFS）有統計學意義的顯著改 善。主要終點結果與臨床 1/2 期 IMMU-132-01 研究中觀察到的結果一致， 安全性結果也與之前的研究一致，詳細的臨床數據將在後續的學術會議上 公布。 Trodelvy 所靶向的 TROP-2 抗原在多種腫瘤細胞（如乳腺癌、宮頸癌、 結直腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等）中均大量表達，理 論上該葯對這些實體腫瘤均有治療潛力。目前 Trodelvy 或單葯或與抗 PD-1 單抗等藥物聯用針對轉移性非小細胞肺癌等實體瘤開展了多項臨床試驗探 索，未來具有較大想像空間。

4.國內重要代表性 ADC 藥物

4.1.榮昌生物：RC48 國內 ADC 藥物的先行者

維迪西妥單抗（RC48）是一種新型的靶向 HER2 的抗體偶聯藥物 （ADC），由重組的人源化 HER2 IgG1 單克隆抗體 Disitamab 通過可裂解 的連接子 MC-Val-Cit-PAB 與微管抑製劑單甲基澳瑞他汀 E（MMAE）偶聯 而成，DAR=4。

RC48 的抗體部分結合至腫瘤細胞表面 HER2 的胞外結構域後，ADC 複合物經細胞內吞併轉運到溶酶體，連接子經酶切後釋放出微管抑製劑 MMAE，破壞細胞內微管網路，導致有絲分裂細胞周期停止和細胞凋亡。 此外，體外研究顯示 RC48 可抑制 HER2 受體信號，並具有抗體依賴細胞 介導的細胞毒性（ADCC）作用。

4.1.1.針對 HER2 過表達胃癌的後線治療（≥三線，C008 試驗）

開放性、多中心、單臂 II 期的臨床試驗 C008 研究招募的 127 名至少接 受過 2 個系統化療的 HER2 過表達（定義為 HER2 免疫組織化學檢查結果 為 2 或 3 ）局部晚期或轉移性胃癌（GC）（包括胃食管結合部腺癌（GEJ）） 患者，每兩周接受一次 2.5mg/kg 的 RC48 治療，直至發生疾病進展、不可 耐受毒性、死亡或患者撤回知情同意書。公司分別於 2019 年 12 月 17 日和2020 年 6 月 22 日開展了階段性臨床數據分析，並於 2021 年 1 月 25 日完成 了末例受試者入組後 12 個月的生存隨訪分析。截至 2020 年 6 月 22 日的階 段性臨床數據分析，獨立審查委員會評估確認 127 名患者的客觀緩解率 （ORR）為 24.4%（95%CI：17.2%、32.8%），中位無進展生存期（mPFS） 為 4.1 個月（95%CI：3.5、4.8），中位總生存期（mOS）為 7.6 個月（95% CI： 6.6、9.0）。安全性方面，在 127 名患者中，最常報告的 TRAE 為白細胞計 數降低（53.5%），脫髮（52.8%），中性粒細胞計數降低（49.6%）及乏力（45.7%）。

基於該臨床試驗，RC48 於 2021 年 6 月獲國家葯監局附條件批准上市， 用於接受過至少兩種系統化療的 HER2 過表達（IHC2 或 IHC3 ）局部晚 期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）患者的治療。 此外，2018年7月FDA授予了RC48用於治療胃癌的孤兒葯資格認定， 可在美國享有上市批准後 RC48 對胃癌的七年市場獨佔期。公司 2020 年 9 月向 FDA 提交了 RC48 用於治療胃癌的 II 期臨床試驗的 IND， 並於 2020 年 11 月獲得 FDA 的快速通道資格認定，公司將擇機啟動該實驗。此外， 公司未來將擇機向歐洲 EMA 提交 RC48 治療胃癌的臨床試驗申請。

4.1.2.針對 HER2 過表達尿路上皮癌後線療法（≥三線）

RC48 單葯治療 HER2 過表達的尿路上皮癌 UC 的註冊性 II 期臨床試驗募集了 64 名 HER2 過表達（IHC 2 或 3 ）局部晚期轉移或不可切除的 尿路上皮癌患者的中位年齡為 62.5 歲， 89.1%存在內臟轉移， 85.9%曾 接受過至少兩種化療（包括鉑類、吉西他濱、紫杉類），29.7%曾接受過免 疫檢查點抑製劑治療。這些患者每兩周接受一次 2mg/kg 劑量的 RC48 單葯 治療（靜脈滴注），直至發生疾病進展、不可耐受毒性、主動退出、死亡或 申辦方終止研究。結果顯示：總客觀緩解率（cORR） 為 50.0%（32/64）， 疾病控制率（DCR）為 76.6%（49/64）。中位無進展生存期（mPFS） 為 5.1 個月，中位總生存期（mOS）為 14.2 個月。

基於該臨床試驗 RC48 於 2022 年 1 月獲得國家葯監局附條件批准上市， 用於接受過至少兩種系統化療的 HER2 過表達（IHC 2 或 IHC 3 ）局部晚 期或轉移性尿路上皮癌患者的治療。 與此同時，RC48 也於 2020 年 4 月獲 FDA 批准在美國開展治療治療尿 路上皮癌的 II 期臨床試驗，並在 2020 年 7 月和 2020 年 9 月獲得美國 FDA 授予治療尿路上皮癌的快速通道資格與突破性療法認定。

4.1.3.針對不限 HER2 表達狀態的尿路上皮癌

公司開展的 RC48 聯合特瑞普利單抗治療局部晚期或轉移性尿路上皮 癌的 Ib/II 期研究者發起的研究入組了 19 名不限制 HER2 表達狀態、無法耐 受或拒絕一線含鉑化療的局部晚期轉移性或不可切除的尿路上皮癌患者。 截至 2021 年 4 月初步結果顯示，在 19 例入組患者中，共 17 例患者完成了 至少 1 次療效評價，其中 16 例患者達到緩解，總客觀緩解率（cORR）為 94.1% （16/17），包括 3 例完全緩解（CR，其中 2 例為確證的 CR）、13 例局部緩 解（PR，其中 9 例為確證的 PR）。絕大多數患者（88.2%）在第一次療效評 價時（8±1 周）出現緩解。對於不同的既往化療線數、HER2 表達狀態， 客觀緩解率（ORR）較為一致，其中一線治療患者（既往未接受化療）的 客觀緩解率（ORR）達到 100%（10/10），HER2 表達患者的客觀緩解率（ORR） 達到 100%（15/15）。

4.1.4.針對 HER2 陽性乳腺癌

開放標籤、劑量遞增的（0.5、 1.0、 1.5、 2.0 及 2.5mg/kg， Q2W） I 期臨床試驗，共招募及治療了 70 名 HER2 陽性乳腺癌患者。主要試驗終 點為評估 RC48 的最大耐受劑量（MTD）、安全性和明確 II 期臨床試驗的 推薦劑量。截至 2020 年 12 月 31 日，結果顯示：接受 1.5mg/kg、 2.0mg/kg 及 2.5mg/kg 劑量的患者亞組，總客觀緩解率（cORR）分別為 22.2%、 42.9% 及 40.0%，中位無進展生存期（mPFS）分別為 4.0 個月、5.7 個月及 6.3 個 月。

4.1.5.針對 HER2 低表達乳腺癌

公司開展的開放標籤設計的 Ib 期臨床試驗，招募了 48 名 HER2 低表 達（13 名 IHC 1 隊列、 35 名 IHC 2 /FISH-隊列）乳腺癌患者，均採用一 個劑量（2.0mg/kg， Q2W）治療。結果顯示，總客觀緩解率（cORR）和中位無進展生存期（mPFS）分別為 39.6%和 5.7 個月，其中 35 名 IHC 2 /FISH-患者的客觀緩解率（ORR）和中位無進展生存期（mPFS）分別為 42.9%和 6.6 個月， 13 名 IHC 1 患者的 ORR 和 mPFS 分別為 30.8%和 5.5 個月。 RC48 表現出了對 HER2 低表達乳腺癌的良好的治療潛力，有 望填補該巨大的治療市場的空白。

除 HER2 表達胃癌、尿路上皮癌、乳腺癌之外，榮昌生物還在積極開 展 RC48 用於治療 HER2 表達膽道癌、非小細胞肺癌等多種實體瘤的臨床研 究。（報告來源：未來智庫）

4.2.浙江醫藥：ARX788 有望挑戰 DS-8201

浙江醫藥的 ARX788 是一款 HER2-ADC 藥物，於 2013 年 6 月從美國 Ambrx Biopharma 公司引進。ARX788 的抗體部分曲妥珠單抗的重鏈有對乙 醯苯丙氨酸（pAF）121 和對乙醯苯丙氨酸（pAF）114 兩個插入的非天然 氨基酸，pAF 上的酮官能團與載葯微管蛋白抑製劑 AS269 的羥胺基團特 異性結合形成肟鍵，從而產生均質的 ADC 藥物，pAF-肟鍵極其穩定，不可 切割，體內代謝產物僅有 pAF-AS269，而無遊離毒素 AS269，該代謝物可 以被 HER2 陽性細胞高效內吞和釋放，從而極大提高了有效性與安全性。

Ambrx Biopharma 公司的非天然氨基酸定點偶聯技術製備的 ADC 藥物 90%以上 DAR 為 2，其餘則是 DAR 1，實現了 ADC 藥物非常高的均一性 水平。臨床前研究顯示：與傳統半胱氨酸偶聯產生的 DAR 為 4.5 的 ADC 相比，DAR 為 2 的 ARX788 的抗腫瘤活性更高。

4.2.1.針 對 HER2 陽性晚期或轉移性乳腺癌後線治療 （ACE-Breast-01 試驗）

ARX788 在國內進行的針對 HER2 陽性晚期或轉移性乳腺癌患者（先 前接受的治療線數中位數為 6）的臨床 1 期劑量爬坡研究 ACE-Breast-01 顯 示，截止到 2021 年 12 月 14 日，ARX788 在 1.5 mg/kg 組中已確認的客觀 緩解率（ORR）為 66%（19/29），疾病控制率（DCR）為 100%，在 1.3 mg/kg 組中已確認的客觀緩解率（ORR）為 50%（8/16），疾病控制率（DCR）為 88%。瀑布圖顯示 1.5 mg/kg Q3W 組有 3 名患者，1.3 mg/kg Q3W 組和 1.3 mg/kg Q4W 組各有 1 名患者病變 100%減少，證明 ARX788 具有快速、深 入、持久的治療腫瘤的潛力。目前針對該適應症正在國內開展 II/III 期臨 床研究。基於良好的臨床數據，2021 年 5 月國家葯監局（NMPA）授予 ARX788 二線治療 HER2 陽性轉移性乳腺癌的突破性療法認定。

4.2.2.針對 HER2 陽性晚期胃癌二線療法（ACE-Gastric-01 試驗）

ARX788 針對先前曲妥珠單抗的治療失敗的 HER2 陽性晚期胃癌（包 括胃食管結合部腺癌）患者的 I 期劑量擴增試驗（ACE-Gastric-01）研究顯 示，截至 2021 年 4 月 7 日 ARX788 在 1.5 mg/kg 組中已確認的客觀緩解率 （ORR）為 46%（ 6/13），疾病控制率（DCR）為 46%，在 1.3 mg/kg 組中 已確認的客觀緩解率（ORR）為 43%（ 3/7），疾病控制率（DCR）為 57%。 尚未觀察到劑量限制性毒性（DLT），也未達到最大耐受劑量（MTD），目 前針對該適應症正在國內開展 II/III 期臨床研究。

4.2.3.針對泛癌種

在美國和澳大利亞進行的一項 ARX788 針對 HER2 陽性實體瘤（包括 乳腺癌、GE/GEJ、NSCLC、卵巢癌、結直腸癌、膽道癌、尿路上皮癌、子 宮內膜癌和唾液腺癌）的 I 期劑量遞增試驗（ACE-Pan tumor-01）研究結果顯示，截止到 2021 年 4 月 8 日 ARX788 在 1.5 mg/kg 組中已確認的客觀 緩解率（ORR）為 67%（2/3），疾病控制率（DCR）為 100%，在 1.3 mg/kg 組客觀緩解率（ORR）未獲確認，但疾病控制率（DCR）為 100%。而且發 現對於既往接受過 T-DM1 和 DS-8201 治療失敗的患者，ARX788 仍能帶 來臨床緩解。

4.3.科倫葯業：A166兼顧有效性和安全性的第三代 ADC

A166 是第三代靶向 HER2 的 ADC，通過蛋白酶可裂解的連接子將曲妥 珠單抗與新型載葯微管蛋白的抑製劑 Duo-5 定點偶聯。

4.3.1.針對 HER2 陽性乳腺癌後線治療

A166 單葯治療經過多線治療的 HER2 陽性乳腺癌患者的 I 期劑量擴展 研究共募集了 58 例 HER2 陽性乳腺癌患者，這些患者接受抗 HER2 治療線 數為 4，所有患者均接受過曲妥珠單抗±帕妥珠單抗治療，94.8%的患者接 受過靶向 HER2 的 TKI 治療，20.7%的患者接受過 HER2-ADC 治療。 試驗結果顯示，截至 2021 年 12 月 10 日，有效性方面：4.8mg/kg 組和 6.0mg/kg 組，客觀緩解率（ORR）分別 73.91%（17/23; 95% CI, 51.59-89.77） 和 68.57%（24/35; 95% CI, 50.71-83.15）；中位無進展生存期（mPFS）分別 為 12.30 月（95%CI, 6.00 -NR）和 9.40 月（95% CI, 4.00 -10.40）。4.8 mg/kg 組有 1 例確認完全緩解（CR）的患者維持了超過 7 個月。在數據截止時間， 仍有 24 例患者（41.4%）在繼續接受 A166 治療。 安全性方面：發生≥3 級治療相關不良事件為角膜上皮病變（34.5%）， 視力模糊（22.4%）和潰瘍性角膜炎（10.3%）。整體不良反應可控，發生眼 部不良事件的患者經用藥調整和對症治療後，均可恢復。相比於同靶點已 上市的 HER-2 ADC 藥物，A166 在安全性方面具有明確的優勢。 為更好地平衡療效和安全性，A166 在 II 期臨床研究的推薦劑量為 4.8 mg/kg。截至目前，A166 首發適應症 HER2 乳腺癌關鍵 II 期多中心註冊臨 床研究已完成入組，正在進行 Pre-NDA 的準備工作。Ib 期拓展試驗包括 NSCLC、結直腸癌和胃癌，正快速推進入組。

5.ADC 藥物當前面臨的挑戰

ADC 作為國內繼以抗 PD-1 單抗為代表的第一波創新葯之後技術成熟 度最高的藥物發展方向，激發了各大葯企的熱情，成為兵家必爭之地。但 藥物的研發要實現臨床有效性和安全性的統一，不能顧此失彼，Mylotarg 從上市到退市再到重新上市的歷程充分說明了安全性在藥物研發中的重要 性。各大葯企分別從 ADC 的各個組成要素切入，以求得到具有高臨床價值 的 ADC 產品，但 ADC 藥物作為一個非常複雜的實體，並非幾個要素簡單 組合一下就對患者具有臨床獲益，即使現在最新一代 ADC 藥物中採用的定 點偶聯技術也不能保證能研發出療效良好的產品，代表性的如基因泰克研 發的 vadastuximab talirine、AstraZeneca/MedImmune 開發的 MEDI4276 均 因安全性問題而折戟沉沙。由此可見，ADC 的開發當前仍面臨不少挑戰。

5.1.複雜的葯代動力學特徵

ADC 給葯（主要通過靜脈注射）後，主要以結構完整的 ADC、裸抗 體和遊離的載葯三種形式存在於體循環中，隨著 ADC 識別靶抗原、內化、去偶聯這三種存在形式處於動態變化中。典型的 ADC 葯代動力學特徵是結 構完整的 ADC 和裸抗體的濃度隨著 ADC 的內化和抗體的清除而不斷降 低。影響抗體清除的因素包括單核吞噬細胞系統和 Fc 受體（FcRn）介導的 再循環。通過與內吞液泡中的 ADC 結合，FcRn 將 ADC 輸出到細胞外區室 進行重複利用。因此，包括結構完整的 ADC 和裸抗體在內的抗體通常比傳 統小分子藥物半衰期更長。至於遊離的載葯主要在肝臟代謝，通過尿液或 糞便排出體外，這個過程可能會受到藥物相互作用和肝腎功能損害的影響。 以上所有因素再加上患者的個體差異性導致難以建立 PK 和 PD 模型來描述 ADC 的臨床特徵並輔助於新型 ADC 的設計。

5.2.難以避免的毒副作用

（1）「脫靶、脫腫瘤」相關不利事件似乎主導了大多數現有 ADC 的毒 性特徵。對現有數據的薈萃分析表明，不同的載葯小分子具有明顯的毒性 特徵，而且與靶抗原無關。比如 MMAE 與貧血、中性粒細胞減少、周圍神 經病變相關，DM1 與血小板減少和肝毒性相關，MMAF 和 DM4 與眼部毒 性相關。目前已經批准上市的 14 種 ADC 中，最常見的大於等於 3 級的嚴 重毒副作用是血液毒性，包括中性粒細胞減少、血小板減少、白細胞減少 和貧血。血液毒性、肝毒性和胃腸道反應等脫靶毒性可能與載葯過早釋放 到血液循環、非腫瘤組織或腫瘤微環境中以及載葯對健康組織的後續影響 有關，這類毒副作用與常規化療藥物影響快速增殖的健康細胞一致。

（2）ADC 的抗體部分誘導的免疫反應可能會引起繼發性損傷，從而 導致腎毒性。

（3）近來在 HER2 ADC 的研究中發現 ADC 藥物會引起潛在的肺毒性 作用（如間質性肺病 ILD），這個現象應引起注意。在 T-DM1 和 DS-8201 的臨床研究中有被報道的與 ILD 相關的幾例死亡病例，但 ILD 的發病機制 仍不清楚。肺中的血流量豐富 ADC 停留的時間最長，這樣會造成 ADC 的 不良攝取以及血液中的遊離載葯會誘發肺病如 ILD。

5.3.ADC 的聚集

作為 ADC 的重要組成單元，抗體在 ADC 的整個全生命周期（生產、 儲存、運輸）都有發生聚集的可能性，抗體一旦聚集不僅會造成產品損失， 還會降低 ADC 與靶抗原的結合能力。外界的物理、化學等多種因素如高溫、 低 pH 都會導致 ADC 空間結構發生變化，引起蛋白質聚集。因為暴露在抗 體表面的負責抗原特性的氨基酸序列不同，每種抗體的互補決定區 （CDR） 也不同，每種抗體的穩定性要求也不同，給解決蛋白質聚集問題帶來了很 大挑戰。

5.4.腫瘤靶向和有效載荷釋放

相比於傳統的化學毒藥小分子，ADC 因為偶聯了抗體顯然分子量要大 得多，這樣會造成ADC穿透腫瘤微環境達到腫瘤細胞的效率有限。 靜脈注射的 ADC 藥物最終能到達腫瘤組織的僅占 2%，這也就是為什麼在 設計 ADC 時需要考慮載葯的毒性。一方面為了降低其它絕大多數不到達腫 瘤組織的劇毒載葯帶來可能的系統毒性，抗體與載葯之間的連接子要足夠 穩定，另一方面為了確保載葯進入細胞後能順利釋放，連接子也不能太穩 定，因此在設計 ADC 的時候需要權衡這一點。ADC 到達腫瘤組織後通過形成 ADC-抗原複合物內化進細胞內部，酸性可裂解連接子的 ADC 被轉運 到早期內吞體中，需要蛋白酶裂解的 ADC 會被轉運到晚期內吞體和溶酶體 中。靶抗原表達的高異質性對於內化到細胞內的 ADC 抗腫瘤活性具有重要 意義。在設計 ADC 的時候選用可裂解的非極性載葯可以有效穿越細胞膜， 更好發揮 ADC 的「旁殺者效應」對周圍不表達抗原的腫瘤細胞發揮殺傷作 用。

5.5.ADC 的免疫原性

ADC 是人工合成的生物大分子藥物，對於人體來說同樣屬於異物，具 有誘導免疫原性的潛在風險，若進入人體後的 ADC 誘導產生的抗藥物抗體 （anti-drug antibody，ADA）與人體內源的蛋白交叉反應會對 ADC 本身的 臨床療效產生影響，這在臨床研究中必須予以評估。

5.6.耐藥性

（1）抗原相關耐葯 一方面是腫瘤細胞表面表達的靶抗原下調使ADC缺少識別的靶標無法 發揮細胞毒性作用；另一方面靶抗原的高表達使腫瘤細胞表面暴露的 ADC 減少同樣會降低 ADC 的有效性比如外周血中表達過高的 CD33 抗原會消耗 Mylotarg，從而限制其在骨髓中的滲透；其次，抗原胞外的結構域被截斷或 腫瘤微環境中的細胞外基質成分阻擋了腫瘤細胞表面抗原的暴露同樣無法 使 ADC 無法發揮細胞毒性作用；最後則是抗原配體的存在可以調節腫瘤細 胞對 ADC 的敏感性。

（2）腫瘤細胞內吞轉運 ADC 功能受損 ADC 需要被腫瘤細胞內吞到細胞內部而發揮療效，該過程通常通過 clathrin-mediated（CME）、caveolin（CAV1-mediated、clathrin-caveolin 非依 賴性內吞等途徑完成，倘若腫瘤細胞無法正常內吞 ADC 會產生耐葯作用。

（3）溶酶體功能障礙 ADC 進入細胞後到達溶酶體，被其中的酸性化學或者蛋白水解酶裂解 釋放載葯發揮細胞殺傷作用。一方面若溶酶體 pH 增加，會抑制蛋白水解酶， 從而產生耐葯作用，另一方面溶酶體膜對在溶酶體中 ADC 分解代謝產生的 底物通透性差，使載葯不能進入細胞質從而也會產生耐葯作用。

（4）載葯轉運蛋白 藥物轉運蛋白 ATP binding cassette（ABC）transporters 或 MDR1 將細 胞質的載葯從細胞內轉運到細胞外使其無法發揮完成細胞殺傷作用。

（5）靶點突變 載葯作用的靶標蛋白（如微管蛋白、拓撲異構酶 I 或 RNA 聚合酶 II） 結合位點發生突變。

（6）細胞周期 細胞周期動力學可能會影響腫瘤細胞對 ADC 的敏感性。研究發現處於 分裂期的白細胞對 Mylotarg 的吸收更敏感，而沒有處於分裂期的白細胞不 僅吸收 Mylotarg 低效而且對載葯刺孢黴素毒性作用不夠敏感。

（7）激活信號通路 下游信號通路的激活可能有助於增強腫瘤細胞對 ADC 的耐藥性，體外 研究發現激活 PI3K/AKT 信號通路使得原代 AML細胞對 Mylotarg 耐藥性增 強。

（8）細胞凋亡調節異常 細胞凋亡調節的變化也會影響 ADC 的敏感性。研究發現無論是促凋亡 蛋白 BAX 和 BAK 還是抗凋亡蛋白 BCL-2、BCL-X 都會影響 AML 細胞對 Mylotarg 的敏感性，體內研究顯示 BCL-2 蛋白的抑製劑 ABT-263 可以增強 ADC 的活性。

6.後 DS-8201 時代 ADC 藥物開發該何去何從？

雖然 DS-8201 在 ADC 時代極具統治力，但回顧歷史、分析當下，我們 認為 ADC 賽道足夠廣闊，其他葯企還有機會，應堅定信心，迎難而上。 ADC 藥物集現代製藥工業之大成，開闢了腫瘤治療的新邊疆，宣告了立體 腫瘤免疫時代已經來臨。ADC 技術平台雖然研發壁壘高，但外延價值大， 可以組合迭代出豐富的產品組合，極大擴充研發管線，增加企業研發試錯 的可選項和後續的發展潛力。國內葯企在 ADC 研發這一領域可以說開發熱 情非常之高，從以百奧泰 BAT8001 為代表的第一代簡單粗暴模仿羅氏的 T-DM1，到第二代以榮昌生物 RC48 為代表的對抗體、linker、payload 進行 有限改良，再到現在大力發展定點偶聯技術為代表的第三代 ADC，總體來 說保持了持續向好發展的態勢。

第一三共的 DS-8201 獲批上市以後給全球各大 ADC 開發企業都帶來了 較大壓力，我們看到其競品無論是 Seagen 的 HER2 TKI 產品 tucatinib 還是 羅氏的 HER2 ADC 產品 T-DM1 都受到了 DS-8201 快速成長帶來的衝擊， 或調低銷售預期或趁 DS-8201 還未在中國市場上市利用時間差降價以快速 搶佔市場。T-DM1 作為實體瘤治療領域的標杆性 ADC 藥物，是國內眾多 葯企模仿學習的對象，T-DM1 面對 DS-8201 尚且委曲求全，這讓眾多國內 葯企情何以堪。但 DS-8201 並非完美無缺，首先從安全性方面來看，在多 個適應症中發現 DS-8201 會引發間質性肺炎，具有致死性，被 FDA 列入黑 框警告；其次，DS-8201 的價格不友好，在香港購買該藥品 7-8 萬/月（深 藍觀披露），這讓絕大多數國內患者望而卻步。

創新者生，守舊者亡。面對 DS-8201 的壓力，我們看到已經出現了一 些苗頭有望與之競爭。對於 HER2 陽性乳腺癌的後線治療新碼生物的 ARX788 I 期劑量爬坡研究的結果患者的臨床獲益率不輸於 DS-8201，但安 全性卻更好；此外，針對 HER2 陽性實體瘤的泛癌種 I 期劑量遞增試驗中 對於既往接受過 T-DM1 和 DS-8201 治療失敗的患者，ARX788 仍能帶來 臨床緩解。同樣科倫葯業的 A166 針對 HER2 陽性乳腺癌的後線治療 I 期劑 量擴展研究中表現出對患者的臨床獲益率不輸於 DS-8201，而且整體不良反 應可控。由此可觀，DS-8201 的技術路線並非是 ADC 開發的唯一優化路徑， 在 ADC 這個領域是可以走出一條差異化發展之路的。

6.1.靶點多元化

目前無論是全球還是國內 ADC 研發在 HER2 等少數靶點上過度集中， 造成嚴重內卷，靶點布局可以向常規競爭格局良好的靶點、突變蛋白靶點、 雙靶點方向轉移。

6.1.1.常規競爭格局良好靶點

FRα：FRα 在正常組織中表達較少，但卻在多種實體瘤中過度表達， 目前尚無任何針對 FRα 靶點的藥品獲批上市。2020 年 10 月，華東醫藥引 進Immunogen靶向FRα的ADC新葯Mirvetuximab Soravtansine的中國權益， 該葯也是目前全球開發最快的 FRα ADC 藥物，在 FRα 高表達的複發性卵 巢癌患者中取得的積極數據有望加速其獲批上市，原研公司 Immunogen 正 在開展 III 期臨床試驗。除了華東醫藥外，針對 FRαADC 2021 年 12 月天士 力引進了 Sutro 公司開發的STRO-002。STRO-002 是一款第三代定偶聯 ADC 藥物，DAR 值為 4，產品均一性高，目前 Sutro 公司針對卵巢癌/子宮內膜 癌正在開展 I 期臨床試驗。

EGFR：EGFR 在多種腫瘤中過度表達，已成為多種成功上市的治療 藥物的活躍靶標，目前尚無靶向 EGFR 的 ADC 產品上市。樂普生物的 MRG003 是目前國內處於臨床研究階段的首創的靶向 EGFR 的 ADC 藥物， 有望填補 EGFR 靶向藥物二線及以上全身性治療失敗的 EGFR 陽性晚期或 轉移性實體瘤（包括 SCCHN、NPC 及晚期 NSCLC）患者未被滿足的醫療 需求，在臨床上具有廣闊應用前景。I 期劑量爬坡和劑量擴展試驗的結果顯 示，MRG003 在 EGFR 陽性頭頸部鱗癌（SCCHN）和鼻咽癌（NPC）患者 中表現出可管理的安全性特徵和有前景的抗腫瘤活性，在結直腸癌中需要 進一步探索療效預測指標，尋找可能的獲益人群。研究者目前已在晚期 SCCHN 和 NPC 患者中啟動了 II 期臨床研究。（報告來源：未來智庫）

6.1.2.突變蛋白靶點

突變蛋白比野生型蛋白通常具有更高的泛素化水平意味著更容易被降 解，而且它也更容易被細胞內化。如果選用致癌突變蛋白作為靶抗原，不 僅可以提高腫瘤治療的特異性，還可以提高 ADC 的內化水平進而提高臨床 療效。

6.1.3.雙靶點

雙靶點特異性抗體技術為 ADC 創新帶來了新的可能，這種設計可以改 善抗體內化並提高腫瘤特異性。 Zymeworks 利用其 Azymetric?和 ZymeLink?技術平台開發的雙特異性抗體-藥物偶聯物(ADC)是在其開發 的雙靶點特異性抗體 Zanidatamab 基礎上偶聯了載葯 MMAE 而成。ZW49 目前正在進行一項 I 期臨床試驗，單葯治療局部晚期或轉移性 HER2 陽性實 體瘤患者。研究發現相比於單靶點特異性抗體 ADC，雙靶點特異性抗體 ADC 藥物 ZW49 在 HER2 表達的細胞內內化水平更高，募集的載葯更多， 細胞毒性也更強。

6.2.適應症的多元化

目前 DS-8201 在乳腺癌、胃癌、NSCLC 等適應症上表現出了強大的競 爭實力，其他產品在適應症上的布局上，一方面避免與 DS-8201「撞車」， 學習 Mylotarg、T-DM1 適應症從後線向前線布局推進，另一方面要精準匹 配適合藥物本身的適應症人群。

6.2.1.避免與 DS-8201「撞車」

國內 ADC 開發的情況是不少企業不僅在靶點上扎堆，而且在適應症上 也扎堆，現在 DS-8201 出來後這些「撞車」企業的壓力會很大。榮昌生物之所以能成為第一個國產 ADC 獲批的葯企，很大程度上歸功於適應症的選 擇。臨床急需，競爭格局良好的適應症，不僅在開展臨床試驗時容易募集 患者，節省研發成本，而且會加快研發進度，成功上市後，商業化前景也 是可期。像 RC48 針對的胃癌、尿路上皮癌的後線治療，抑或是 HER2 低表 達的乳腺癌都是如此。在適應症的選擇上避開 DS-8201 的優勢項目，不僅 降低將來與 DS-8201 做頭對頭試驗的風險，而且很可能通過單臂或者與化 療做對照就可以申報上市，跑贏競爭對手。

6.2.2.前線後線治療全面開花

目前獲批的ADC大多針對的是適應症的後線治療，然後逐步嘗試前移。 通常來說前線比後線的患者人群要多，治療難度要小，因此葯企在考慮適 應症布局的時候不僅要盯著後線治療，還要考慮前線治療乃至輔助/新輔助 治療。

6.2.3.精準匹配適應症人群

ADC 藥物是通過抗體去識別靶抗原進而殺死腫瘤細胞，但不同腫瘤細 胞靶抗原的密度是不同的，對 ADC 的反應也是有差異的，有時候沒有觀察 到臨床獲益可能只是群體的平均結果掩蓋了真相，細分人群中可能存在臨 床獲益。華東醫藥引進的 ImmunoGen 靶向 FRα 的 ADC 新葯 Mirvetuximab Soravtansine，當初作為單葯治療鉑耐葯卵巢癌的療效和安全性的臨床 III 期 研究 FORWARD I，初次分析該臨床結果發現不限 FRα 表達狀態的全部入 組人群中主要臨床終點 PFS 與化療組並無顯著性差異，隨後卻在 FRα 高表 達的亞組患者中發現相比於化療對照組患者具有臨床獲益。由此可見，在 適應症的選擇上精準匹配適用人群對於 ADC 的成功開發也至關重要。

6.3.聯合治療前景廣闊

沒有一種抗腫瘤藥物可以 100%有效，所以聯合不同作用機制的治療葯 物以提高臨床獲益是當下開發腫瘤治療藥物的常用策略。既往研究顯示， 化療藥物、小分子靶向藥物聯合抗 PD-1/PD-L1 單抗，療效通常高於抗 PD1/PD-L1 單葯本身。在 ADC 的臨床研究中發現了同樣的現象，多個臨床 研究發現 HER2 ADC 聯合抗 PD-1 單抗可以顯著提高療效。ADC 類藥物也 可與小分子或大分子抗血管生成藥物聯合使用。但值得注意的是，ADC 本 身攜帶細胞毒性分子，如果與其他化療藥物聯合使用，反而會增加安全隱 患，因此化療藥物通常不作為 ADC 的首選聯合治療策略。

ADC 通常的聯 合給葯策略如下： （1）抗血管生成劑（如靶向 VEGF 信號通路），在一定程度上會改變 腫瘤血管系統，從而改善 ADC 向腫瘤組織的遞送，增強 ADC 的細胞毒 性作用； （2）促進腫瘤細胞表面靶抗原表達的藥物可能會促進抗體-抗原結合， 或者促進 ADC-靶抗原複合體內化的藥物會增加腫瘤細胞攝取 ADC 從而增 強細胞毒性； （3）與 ADC 的載葯可以形成互補機制或合成致死作用的其他藥物可 以進一步增強載葯的細胞毒性； （4）促進募集激活的免疫效應細胞的藥物可以增強抗體依賴性細胞毒 性作用或細胞介導的腫瘤識別和免疫效應功能，有助於增強 ADC 誘導的腫 瘤殺傷作用。

6.4.泛偶聯（XDC）極大豐富 ADC 的發展空間

時至今日，隨著技術的進步 ADC 不僅在結構上早已突破經典的抗體 連接子 載葯模式，核素偶聯藥物（RDC）、小分子偶聯藥物（SMDC）、多 肽偶聯藥物（PDC）、雙環肽偶聯藥物、免疫刺激偶聯藥物（ISAC）、抗體 偶聯 siRNA、細胞偶聯抗體（AOC）、多彈頭 ADC 等新概念 ADC 藥物如雨 後春筍般冒出來，而且在應用場景上已不再局限於治療腫瘤，自身免疫疾 病等其他適應症也成為新的開發熱土。因而，掌握 ADC 平台型技術的企業 可以發揮的空間非常大，將在這個領域大展拳腳。

泛偶聯將小分子藥物與生物大分子藥物交叉組合在一起，使候選藥物 分子的數量呈指數級爆炸增長，可以想像製藥工業將迎來蓬勃發展的新時 代。但到目前為止，除了少數幾個多肽/核素偶聯藥物獲批上市（諾華的治療胃腸胰腺神經內分泌腫瘤 Lutetium Lu 177 dotatate、Oncopeptides 公司的 治療複發/難治性多發性骨髓瘤的 Pepaxto、諾華的治療 PSMA 陽性晚期前 列腺癌的 Lu 177 vipivotide tetraxetan）之外，泛偶聯藥物還處於早期探索階 段，發展並不樂觀。Mersana Therapeutics 的靶向 NaPi2b 的用於治療卵巢癌 的多彈頭 ADC 藥物 Upifitamab Rilsodotin，DAR 高達 10-12，臨床 I 期中期 數據顯示該藥引發了嚴重的毒副作用，而且量效關係相反。Bolt Therapeutics 的 HER2-TLR7/8 ISAC 藥物針對 HER2 陽性實體瘤的早期臨床試驗數據顯 示患者的臨床獲益率很低，40 例可評估患者中總緩解率 ORR 僅為 2.5%。 同樣致力於開發 ISAC 藥物的 Silverback Therapeutics 的 SBT6050 與 K 葯聯 用治療 HER2 陽性實體瘤的臨床 I 期數據顯示，患者的臨床獲益率也很低， 14 例可評估患者中總響應率 ORR 僅 7%。總而言之，泛偶聯是一個新的制 葯思路，給製藥企業帶來了更多探索的可能性，可以幫助製藥企業走出一 條差異化發展之路。

6.5.小結

組成 ADC 的四大要素的理想特徵是： （1）抗體：靶向腫瘤特異抗原二者親和力高，細胞內化效率高、無免 疫原性； （2）連接臂：血液循環中穩定，細胞內可快速裂解； （3）連接方式：定點偶聯，產生的 ADC 均一性高； （4）載葯：毒性強，IC50 值在 0.01-0.1nM；水溶性強；血清中穩定。 但在實際開發中我們不可能把每種最優的要素全部集合在一起，因為 ADC 本身是一個非常複雜的結構實體，CMC 的可行性和難度對於最終能否 開發出來一款成功的 ADC 藥物起了決定性作用。

正如每個人都有自己的能力圈，只能賺自己認知範圍內的錢一樣。對 於 ADC 來說也是如此，不存在一款藥物可以通吃絕大多數適應症也不僅僅 只存在一種研發範式。不同的癌種微環境不同，靶標不同，選用何種抗體、 載葯、連接子、連接方式都不可能照搬其他癌種的做法，ADC 研發的根本 原則就是立足於適應症本身，實現安全性和有效性的有機統一，儘可能提 高患者的治療窗口。所以，泛偶聯時代其他葯企仍然可以走出一條差異化 發展之路。充分發揮自身優勢，遵循根本原則，滿足未被滿足的臨床需求， 只要在某一點上取得突破可能就會有驚喜。後 DS-8201 時代，面對眼下肉 眼可見的壓力，反而可以倒逼國內葯企思考做真正的創新與優化設計，並 最終轉化為臨床上的高臨床價值藥物。

（本文僅供參考，不代表我們的任何投資建議。如需使用相關信息，請參閱報告原文。）

精選報告來源：【未來智庫】。未來智庫 - 官方網站

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